Functional analysis of a novel transcriptional co-repressor in the development of pharyngeal arch derived organs

脊椎動物の発生過程で一過的に現れる咽頭弓は、ダイナミックな分節構造を持つ組織で、そこから様々な器官や組織が派生する。私は、近年見つかった新規遺伝子ファミリーRipply(Ripply1,2,3)のうち、Ripply3が、マウス胎生期の咽頭弓(咽頭嚢とそれに隣接する外胚葉)に強く発現することを見いだした。Riiply3の機能を知るため、Ripply3ノックアウト(KO)マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、Ripply3 KOマウス胚では、特に第3、4咽頭弓の形成が異常となり、さらに発生が進むと第3、4咽頭弓内胚葉から派生する胸腺、副甲状腺および鯉後体の形成異常が観察された。これらの結果から、Ripply3が咽頭弓及び派生器官の形成に重要であることが示された。さらに、Ripply3 KOマウス胚では、心臓血管系にも重篤な異常が観察された。特に、咽頭弓の形成不全が原因で、第3,4咽頭大動脈の離断がおこり、異常なリモデリングにより心臓流出路と大動脈弓の正常な形成が阻害されることが分かった。さらにRipply3は、咽頭弓で発現するTbx1の転写活性を量依存的に抑制する転写抑制共役因子であることがわかった。また、Tbx1はRipply3に対しepistaticに機能することが両遺伝子のダブルKOマウスの解析から示唆された。現在、Tbx1/Ripply3によって制御されている下流遺伝子の探索を行っており、それらの解析結果からRipply3の咽頭弓形成における機能をより詳細に明らかにしていく予定である。

脊椎動物の発生過程で一過的に現れる咽頭弓は、ダイナミックな分節構造を持つ組織で、そこから様々な器官や組織が派生する。私は、近年見つかった新規遺伝子ファミリーRipply(Ripply1,2,3)のうち、Ripply3が、マウス胎生期の咽頭弓(咽頭嚢とそれに隣接する外胚葉)に強く発現することを見いだした。Riiply3の機能を知るため、Ripply3ノックアウト(KO)マウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、Ripply3 KOマウス胚では、特に第3、4咽頭弓の形成が異常となり、さらに発生が進むと第3、4咽頭弓内胚葉から派生する胸腺、副甲状腺および鯉後体の形成異常が観察された。これらの結果から、Ripply3が咽頭弓及び派生器官の形成に重要であることが示された。さらに、Ripply3 KOマウス胚では、心臓血管系にも重篤な異常が観察された。特に、咽頭弓の形成不全が原因で、第3,4咽頭大動脈の離断がおこり、異常なリモデリングにより心臓流出路と大動脈弓の正常な形成が阻害されることが分かった。さらにRipply3は、咽頭弓で発現するTbx1の転写活性を量依存的に抑制する転写抑制共役因子であることがわかった。また、Tbx1はRipply3に対しepistaticに機能することが両遺伝子のダブルKOマウスの解析から示唆された。現在、Tbx1/Ripply3によって制御されている下流遺伝子の探索を行っており、それらの解析結果からRipply3の咽頭弓形成における機能をより詳細に明らかにしていく予定である。