糸球体上皮細胞シグナル伝達系のプロテオミクス解析による蛋白尿発症機序の解明

通过肾小球上皮细胞信号转导系统的蛋白质组学分析阐明蛋白尿发病机制

• 批准号: 20790719
• 负责人: HARITA Yutaka
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790719/
• 关键词: 小児腎; 泌尿器学; 腎臟; 蛋白尿; 糸球体上皮細胞; Nephrin; TRPC6; 腎臓; チロシンリン酸化; シグナル伝達

A specialized intercellular junction between podocytes, known as the slit diaphragm (SD), forms the essential structural framework for glomerular filtration in the kidney. In addition, mounting evidence demonstrates that SD also plays a crucial role as a signaling platform in physiological and pathological states. Nephrin, the major component of SD, is tyrosine phosphorylated by a Src-family tyrosine kinase, Fyn, in developing or injured podocytes. In this study, we performed proteomic analysis searching for proteins binding with phosphorylated Nephrin, and identified several novel interacting protein including phospholipase C-γ1PLC-γ1. Furthermore, phosphorylation of Nephrin is directly involved in Ca^<2+> homeostasis via the recruitment and activation of PLC-γ1. These results strongly suggest that the SD structure is directly linked to Ca^<2+> signaling by PLC-γ1, and demonstrate a novel role of SD as an orchestrator of versatile signaling pathway.

足细胞之间的特化细胞间连接，称为狭缝隔膜（SD），形成肾脏中肾小球过滤的基本结构框架。此外，越来越多的证据表明，SD作为生理和病理状态的信号平台也起着至关重要的作用。Nephrin是SD的主要成分，在发育或损伤的足细胞中被Src家族酪氨酸激酶Fyn酪氨酸磷酸化。本研究通过蛋白质组学分析寻找与磷酸化Nephrin结合的蛋白质，并鉴定了磷脂酶C-γ 1 PLC-γ1等几种新的相互作用蛋白。此外，Nephrin的磷酸化通过PLC-γ1的募集和激活直接参与Ca^2+稳态。这些结果有力地表明SD结构与PLC-γ1介导的Ca^2+信号直接相关，并证明了SD作为多功能信号通路的协调者的新作用。

项目成果

Glomerular proteins related to slit diaphragm and matrix adhesion in the foot processes are highly tyrosine phosphorylated in the normal rat kidney

• DOI: 10.1093/ndt/gfp697
• 发表时间: 2010-06-01
• 期刊: NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION
• 影响因子: 6.1
• 作者: Zhang, Ying;Yoshida, Yutaka;Yamamoto, Tadashi
• 通讯作者: Yamamoto, Tadashi

Nephrinのチロシンリン酸化はPLC-γ1を介し細胞内Ca2+濃度を上昇させる

Nephrin 的酪氨酸磷酸化通过 PLC-γ1 增加细胞内 Ca2+ 浓度

• 发表时间: 2009
• 作者: 張田豊;栗原秀剛;関根孝司;五十嵐隆;大澤郁朗;太田成男;服部成介
• 通讯作者: 服部成介

TRPC6 as a possible link between Nephrin and PLCγ-the role of phosphorylation of TRPC6.

TRPC6 作为 Nephrin 和 PLCγ 之间可能的联系 - TRPC6 磷酸化的作用。

• 发表时间: 2008
• 作者: Kanda S;Harita Y;Sekine T;Igarashi T;Hattori S
• 通讯作者: Hattori S

遺伝性ネフローゼ症候群の原因解析からみる濾過バリアとしてのpodocyte

从遗传性肾病综合征病因分析看足细胞作为滤过屏障

• 发表时间: 2009
• 期刊: 小児内科 Vol.41,No.2
• 作者: Harita Y;Kurihara H;Kosako H;Tezuka T;Sekine T;Igarashi T;Ohsawa I;Ohta S;Hattori S;張田豊;張田豊;張田豊
• 通讯作者: 張田豊

教育講演:先天性遺伝性ネフローゼ症候群の原因解析から見えてきた蛋白尿の発症機序

教育讲座：先天性遗传性肾病综合征病因分析揭示蛋白尿发病机制

• 发表时间: 2009
• 期刊: 日本小児科学会学術集会
• 作者: Harita Y;Kurihara H;Kosako H;Tezuka T;Sekine T;Igarashi T;Ohsawa I;Ohta S;Hattori S;張田豊;張田豊;張田豊;張田豊;張田豊
• 通讯作者: 張田豊