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組織幹細胞レベルでの大腸上皮の加齢と発がん機構の実験的解明

组织干细胞水平实验阐明结肠上皮衰老和致癌机制

基本信息

批准号：
20790961
负责人：
高角康志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University (2009)Kyushu University (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790961/
关键词：
大腸幹細胞加齢発がん p16Ink4a

项目摘要

本研究の目的は日本人において発生頻度が急増している大腸癌において、加齢に伴う大腸粘膜の老化による変化と大腸発癌との違いを遺伝子レベルで解明することである。研究計画当初は、第9染色体短腕2.1上に存在するp161NK4aおよびp14ARFに着目して、その細胞制御機構の違いにより発癌 (oncogenesis) あるいは老化 (senescence) を惹起するものと考え、その検証を進めることとした。しかしながら、1) 実際の大腸癌組織 (細胞) において、癌化したものと同年代の対照者とを比較して同領域の変異が (健常高齢者に比べ) 認められるかいなか?2) 新規発癌危険因子を明らかにする。以上2点が現時点において重要であることを鑑みて以下の研究に着手した。われわれは大腸癌症例157例の大腸癌組織よりlaser microdissection (LMD) を行い、健常大腸粘膜細胞に比較し癌細胞特異的に変異を来している領域をCGHアレイを用いて包括的に解析した。その結果以下のことを明らかにした。大腸癌症例はおおきく二つのクラスターに2分割され、非常に高い分離能があり再現性も確認した。クラスターA「大腸癌であるにもかかわらず、ゲノムがほとんど変化しないクラスター」、クラスターB「ゲノムが激しく変化する大腸癌のクラスター」である。クラスターAは右側結腸に多く、Bは左側結腸や直腸に多い。クラスターAは比較的早いステージのものが多く、Bは進行したものが多かった。興味深いことには、POU5F (=OCT3/ 4) 、KLF4、MYC、NANOG、LGR5 (腸管上皮幹細胞マーカー) などの幹細胞関連遺伝子がほぼクラスターBに網羅的に含まれていた。以上の結果からstemness維持に関連する遺伝子を多く保持しうる細胞群は、ゲノムレベルの傷害・変異、あるいは増殖シグナルを蓄積したまま癌化あるいは癌進展に関与する可能性が考えられた。健常大腸粘膜にはこうした上記遺伝子の変異は認めらなかったことから、これら遺伝子変異もsenescenceからoncogenesisを来す原因のひとつであると考えられた。一方、クラスターAのゲノムレベル変異は健常コントロールと異なることから、何らかのエピジェネティックな機構の存在が示唆された。ここまでの結果についてAnn Surg Oncol誌 (in press) に発表予定である。さらに発癌過程のどの段階で上記遺伝子群の変異が認められるかについては現在鋭意解析中である。

The purpose of this study is to identify the incidence of colorectal cancer in Japanese people, the incidence of acute colorectal cancer, and the risk of colorectal cancer. The aging of the large intestinal mucosa is caused by the aging of the large intestine and the colorectal cancer. At the beginning of the research project, the presence of p161NK4a and p14ARF on chromosome 9 short arm 2.1 was focused on the cell control mechanism, cancer (oncogenesis) and aging (senescence).するものと考え、その検证を进めることとした.しかしながら, 1) Colorectal cancer tissue (cell) において, Cancerization したものとThe same generation, とをComparison, してThe same field, の変differentが(The healthy and tall person is the same as the one who is tall) The new cancer risk factor is the new cancer risk factor. The above 2 points are very important at the present time and the following research is very important.われわれはColorectal cancer case 157 casesのColorectal cancer tissueよりlaser microdissection (LMD) Comparison of を row and healthy colon mucosal cells に変different を specific to cancer cells している field をCGH アレイをいて including に analysis した.そのRESULTS のことを明らかにした. The case of colorectal cancer was divided into two parts, and the separation ability was very high and the reproducibility was confirmed. Colorectal cancer colorectal cancerスター」、クラスターB「ゲノムがurgeしく変化するColorectal cancerのクラスター」である.クラスターA is the right colon, and B is the left colon and rectum.クラスターAは is relatively early and いステージのものが多く, Bは is going on したものが多かった. Xingmi Fuchun, POU5F (=OCT3/4), KLF4, MYC, NANOG, LGR5 (intestinal epithelial stem cells) The stem cells related to the stem cells are the remaining ones. The result of the above is that the stemness is maintained and the correlation is maintained. The cell group is maintained and the damage is done. Hazards and differences, accumulation of reproduction, accumulation of cancer, cancer progression, and possibility of cancer progression. The healthy large intestine mucosa is the same as the normal mucosa of the large intestine. senescenceからoncogenesisを来すreasonのひとつであると考えられた. One side, クラスターAのゲノムレベル変different はken often コントロールとdifferent なることから、何らかのエピジェネティックな organizational existence が说円された.ここまでのRESULTSについてAnn Surg Oncol Chronicle (in press) に発瀺瀧ある.さらに発 progress of cancer stage のどの上记缝子群の変differentがcognition められるかについてはNow the meaning analysis is in である.