G1サイクリンを標的とした長期放射線被ばくマーカーの同定と有効な放射線療法の確立

鉴定针对G1细胞周期蛋白的长期辐射暴露标记物并建立有效的放射治疗

• 批准号: 20810003
• 负责人: 志村 勉
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20810003/
• 关键词: 放射線; がん

放射線治療では、照射休止期の放射線傷害からの回復を利用し、正常細胞への放射線被ばく影響を軽減している。このため、一般的な放射線治療は、分割照射を用い、毎日2Gyの放射線を約1月間にわたり照射するスケジュールからなっている。放射線治療においては腫瘍細胞の放射線耐性、がんの再発は解決すべき難問であり、より有効な放射線療法を確立するには、放射線耐性の分子機構を解明することが必須である。本研究では放射線耐性の獲得に必要な遺伝子の同定を目的とし、放射線分割照射の放射線応答の解析を行なった。我々はヒト肝がん細胞株HepG2に0.5GyのX線を12時間おきに一月間照射し、長期分割放射線被ばく株を作製した。これまでの解析から長期分割放射線被ばく株では、DNA合成期(S期)への進行を司るサイクリン依存性リン酸化酵素(CDK)の補酵素サイクリンD1が過剰発現し、CDKを活性化することを明らかにした。サイクリンD1の分解はグリコーゲン合成酵素リン酸化酵素-3β(GSK-3β)により制御されている。しかし、長期分割放射線被ばく株では恒常的にGSK-3βが不活性化され、分解が抑制されていることで、サイクリンD1が過剰発現している。長期放射線被ばく株ではCDKが活性化していることから、10Gyの急性照射後、CDKの抑制が観察されず、細胞がS期へ進入する。このことから、細胞周期チェックポイント機構が正常に機能しないことが示唆される。また、長期放射線被ばく株は2Gyの放射線に対し抵抗性を示し、それがサイクリンD1の過剰発現に起因することを明らかにした。以上の結果より、サイクリンD1を分子標的し、長期分割照射によるサイクリンD1の過剰発現を抑制することで、腫瘍細胞の放射線耐性の獲得を抑えたより有効な放射線療法の確立が期待される.

Radiation therapy can reduce the radiation damage and recovery during the rest period of radiation exposure, and reduce the radiation impact on normal cells. For general radiation therapy, 2 Gy of radiation per day is used for about 1 month. Radiation resistance of tumor cells to radiation therapy is a problem that must be solved in order to establish radiation therapy and to understand the molecular mechanisms of radiation resistance. This study aims to determine the identity of genes necessary for the acquisition of radiation tolerance, and to analyze the radiation response of radiation split exposure. The HepG2 cell line was irradiated with 0.5Gy of X-ray for 12 days, and the HepG2 cell line was irradiated with X-ray for 12 days. The analysis of the long-term division of radiation by the plant, DNA synthesis phase (S phase) and the progress of the enzyme dependent acidification (CDK) complement enzyme D1 to produce, CDK activation. The enzyme GSK-3 β(GSK-3β) is responsible for the degradation of D1. The long-term fractionated radiation was inhibited by inactivation of GSK-3β, decomposition of GSK-3β, and occurrence of GSK-3 β. CDK activation was observed after long-term radiation exposure, CDK inhibition was observed after acute irradiation with 10Gy, and cells entered S phase. The cell cycle mechanism is functioning normally. The long term radiation resistance of the plant to 2 Gy of radiation is indicated by the cause of the occurrence of radiation. The results above indicate that the inhibition of D1 over-expression by long-term fractionated irradiation and the inhibition of radiation tolerance of tumor cells are expected to establish radiotherapy.

项目成果

複製フォーク進行阻害により誘導されるDNA2重鎖切断の生成機構とその修復

抑制复制叉进展诱导DNA双链断裂产生及其修复的机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 中野昌弘;高井利憲;Tsutomu Shimura;Satoshi Nishizuka;志村勉;志村勉
• 通讯作者: 志村勉

X線長期被ばくの生物影響 : サイクリンD1の過剰発現によるG1/Sチェックポイント機構の損失

长期X射线照射的生物学效应：由于细胞周期蛋白D1过度表达而导致G1/S检查点机制丧失

• 发表时间: 2008
• 作者: 中野昌弘;高井利憲;Tsutomu Shimura;Satoshi Nishizuka;志村勉
• 通讯作者: 志村勉

Bloom's syndrome helicase and Mus81 are required to induce transient double-strand DNA breaks in response to DNA replication stress.

布卢姆氏综合征解旋酶和 Mus81 需要诱导短暂的双链 DNA 断裂以响应 DNA 复制应激。

• DOI: 10.1016/j.jmb.2007.11.006
• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of molecular biology
• 影响因子: 5.6
• 作者: Shimura,Tsutomu;Torres,MichaelJ;Martin,MelveniaM;Rao,VAshutosh;Pommier,Yves;Katsura,Mari;Miyagawa,Kiyoshi;Aladjem,MiritI
• 通讯作者: Aladjem,MiritI

Quantitative protein network monitoring in response to DNA damage

• DOI: 10.1021/pr0702971
• 发表时间: 2008-02-01
• 期刊: JOURNAL OF PROTEOME RESEARCH
• 影响因子: 4.4
• 作者: Nishizuka, Satoshi;Ramalingam, Sundhar;Austin, John
• 通讯作者: Austin, John