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癌浸潤、転移に寄与する腫瘍内免疫細胞由来因子の役割とその治療的制御法の確立

建立肿瘤内免疫细胞衍生因子对癌症侵袭和转移的作用及其治疗控制方法

基本信息

批准号：
20890050
负责人：
地主将久
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

難治性固形癌に対する免疫療法の奏功性を抑制する因子として、腫瘍微小環境を構成する腫瘍浸潤性マクロファージ、未熟ミエロイド細胞の寄与が注目されている。本研究において第1に、上皮性増殖因子スパーファミリーのひとつMFG-E8が、腫瘍内マクロファージ、未熟ミェロイド細胞で高率に産生させることを見出した。更にMFG-E8遺伝子発現骨髄細胞を移植したMFG-E8ノックアウトマウス(MFG-E8骨髄キメラマウス)を用いたメラノーマ腫瘍皮下発症モデルにて、腫瘍内の樹状細胞数の減少や活性抑制、腫瘍特異的細胞障害性リンパ球機能の低下が、コントロール遺伝子導入骨髄細胞を移植したキメラマウスと比較して顕著であった。更に、骨髄細胞由来MFG-E8は、腫瘍血管新生、腫瘍細胞の抗がん剤、分子標的療法による細胞死抵抗性に有意に相関していた。またin vivoで皮下摂取したメラノーマは、MFG-E8骨髄キメラマウスでは、コントロールキメラマウスと比較して腫瘍径増強を認めた他、その30%に肺転移を認めた。以上より、骨髄ミエロイド細胞由来のMFG-E8は、腫瘍内免疫応答、血管新生、腫瘍増殖能を調節することで、腫瘍進展、転移能活性を惹起する重妻な因子であることを明らかとした。第2に、申請者はMFG-E8抗体作成を施行し、その特異的阻害活性を検証している。今後この抗体を併用することにより、腫瘍微小環境内の腫瘍免疫応答の回復や抗がん剤による細胞死抵抗性の克服が可能であるかin vivo、in vitroの実験系で検討していくことで、MFG-E8阻害剤の臨床応用の可能性につき検討していくことを予定している。

The main features of immunotherapy for refractory solid cancer are the inhibition of factors and the microenvironment of the tumor. Adult tumors, infiltrative disease, and immature disease cells are the most common symptoms. The first one in this study, epithelial growth factor MFG-E8 , The high rate of cystic cysts and immature cystic cells in the tumor can be seen. The new version of MFG-E8 is now available for bone marrow cell transplantation. (MFG-E8 bone marrow mask) is used to treat subcutaneous hysteritis, swelling Decrease in the number and activity of dendritic cells in the ulcer, decrease in tumor-specific cytotoxic radicular function, The transplantation of bone cells into bone marrow cells is done by comparing the transplantation method. More information, MFG-E8 origin of bone marrow cells, tumor angiogenesis, resistance to tumor cells, molecular targeted therapy, cell death resistance, and related factors.またin Vivo's subcutaneous "take out", MFG-E8 bone 髄キメラマウスでは, コントロールキメラマウスとComparatively, the diameter of the tumor has increased and the disease has increased, and the disease has increased by 30%. MFG-E8, which is the source of the above cells, is the origin of bone marrow cells, immune response in tumors, angiogenesis, and tumor proliferation. It can regulate the growth and development of tumors, the activity of metastases and the factors that cause the disease. Secondly, the applicant has produced and implemented the MFG-E8 antibody and has demonstrated specific blocking activity. In the future, it is possible to overcome the resistance of cell death by using anti-antibodies in combination with anti-tumor immune response in the microenvironment of the tumor, and in vivo, in vivo The possibility of clinical application of MFG-E8 blocking agent in vitro has been determined.