A basic study on FGF23 for molecular targeted therapy of bone/tooth diseases

FGF23用于骨/牙疾病分子靶向治疗的基础研究

• 批准号: 20592139
• 负责人: YOSHIKO Yuji
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20592139/
• 关键词: GF23; Klotho; 石灰化; マップキナーゼ(ERK); FGF23; 可溶型Klotho; 骨芽細胞; 可溶化Klotho(細胞外ドメイン); 歯・骨の石灰化; マウス; KLotho; ERK

Fibroblast growth factor 23 (FGF23) acts as a phosphaturic hormone upon 1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 (1,25(OH)_2D_3) stimulation, and the truncated form (sKL) of Klotho, a coreceptor for FGF23 in kidney, is released into the circulation. Here, we show that an intravenous injection of sKL rapidly increases ERK phosphorylation as FGF23 signaling in bone but not in kidney in mice, when preloaded with 1,25(OH)_2D_3. The unique activity of sKL in bone is mimicked in Klotho-deficient mutant (kl/kl) mice, in spite of the kl/kl high serum concentrations of phosphate, calcium, 1,25(OH)_2D_3 and FGF23. These mice exhibit selective accumulation of FGF23 and sKL and subsequent hypomineralization in parietal bone, without changes in serum parameters examined. sKL in serum is necessary for complex formation with FGF23 and the corresponding hypomineralization effects in osteoblast/osteocyte cultures, when FGF23 levels are increased by 1,25(OH)_2D_3. These data define a novel bone-kidney axis in which sKL acts as a cofactor for FGF23 in parietal bone, and the unique bone milieu mediates the local actions of FGF23.

成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23，FGF 23）在1α，25-二羟维生素D_3（1，25（OH）_2D_3）刺激下，以磷酸尿激素的形式发挥作用，并将肾脏中FGF 23的辅助受体Klotho的截短型（sKL）释放到循环中。在这里，我们发现，静脉注射sKL迅速增加ERK磷酸化作为FGF 23信号在骨，但不是在肾脏中的小鼠，当预装1，25（OH）_2D_3。在Klotho缺陷突变（kl/kl）小鼠中模拟了骨中sKL的独特活性，尽管kl/kl的磷酸盐、钙、1，25（OH）_2D_3和FGF 23的血清浓度高。这些小鼠表现出选择性积聚的FGF 23和sKL和随后的低矿化顶骨，没有变化的血清参数检查。当FGF 23水平增加1，25（OH）_2D_3时，血清中的sKL对于与FGF 23的复合物形成以及成骨细胞/骨细胞培养物中相应的低矿化作用是必需的。这些数据定义了一种新的骨-肾轴，其中sKL作为顶骨中FGF 23的辅因子，独特的骨环境介导FGF 23的局部作用。

项目成果

Overexpression of the type III sodium-dependent phosphate transporter Pit1 markedly perturbs enamel formation during tooth development.

III 型钠依赖性磷酸盐转运蛋白 Pit1 的过度表达会显着扰乱牙齿发育过程中的牙釉质形成。

• 发表时间: 2010
• 作者: Yoshioka H;Yoshiko Y;Minamizaki T;Nobukiyo A;Sotomaru Y;Suzuki A;Ito M;Maeda N.
• 通讯作者: Maeda N.

III型Na/Pi共輸送担体Pit1過剰発現ラットはエナメル質の石灰化不全を来す

过度表达 III 型 Na/Pi 协同转运蛋白 Pit1 的大鼠表现出牙釉质矿化缺陷。

• 发表时间: 2009
• 作者: 小間義朗;吉岡広陽;吉子裕二;南崎朋子;前田憲彦
• 通讯作者: 前田憲彦

1α,25-dihidroxyvitamin D_3 acts predominately in mature osteoblasts under conditions of high extracellular phosphate to increase fibroblast growth factor 23 production in vitro.

1α,25-二氢维生素 D_3 在高细胞外磷酸盐条件下主要在成熟成骨细胞中发挥作用，以增加体外成纤维细胞生长因子 23 的产生。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Journal of Endocrinology
• 影响因子: 4
• 作者: Yamamoto R;他
• 通讯作者: 他

III型ナトリウム依存性リン酸トランスポーターPit1の過剰発現は歯のエナメル質形成に影響し,骨・ミネラル代謝異常の発症とともに増悪する

III 型钠依赖性磷酸盐转运蛋白 Pit1 的过度表达会影响牙釉质的形成，并且随着骨和矿物质代谢异常的发生而加剧。

• 发表时间: 2010
• 作者: 錦織亜矢;吉岡広陽;吉子裕二;南崎朋子;前田憲彦
• 通讯作者: 前田憲彦

III型Na/Pi共輸送担体Pit1過剰発現ラットはエナメル質の形成不全を来す

过度表达 III 型 Na/Pi 协同转运蛋白 Pit1 的大鼠患有牙釉质发育不全。

• 发表时间: 2009
• 作者: 吉岡広陽;吉子裕二;南崎朋子;鈴木敦詞;伊藤光泰;前田憲彦
• 通讯作者: 前田憲彦