新しい発想に基づくCDK基質の探索

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CDK(cyclin-dependent kinase)は真核生物の細胞周期制御に中心的な働きを担っている蛋白質リン酸化酵素である。CDKはその活性化因子であるcyclinが結合することによってキナーゼ活性が上昇し標的蛋白質をリン酸化する。真核細胞は複数のCDKと、複数のサイクリンをもち、細胞周期の特定の時期に特定のサイクリンが発現することによって細胞周期特異的に基質をリン酸化する。CDKの基質の同定は進められているが、未だ未解明なものが多い。CDKの活性は細胞周期の様々なイベントを制御している。DNA複製もCDKの活性によって厳密に制御されているし、正確なDNA複製の進行は正常な細胞周期の進行に不可欠である。そこで安定なDNA複製に関わるユビキチンリガーゼ出芽酵母SCF^<Dia2>の機能解析を行った。その結果SCF^<Dia2>が複製フォークの構成成分であるMrc1およびCtf4と結合して複製フォークに局在すること、さらにSCF^<Dia2>が正常なフォークの進行に不可欠であることを見出し、報告した(Mimura et al.2009 EMBO J.)また、出芽酵母Cu18はCullinの一種であり、Mms1およびMms22と複合体を形成してDNA複製中の傷害の修復に関与することが示唆されている。私はCul8結合蛋白質を探索し、Esc4、Esc2、Orc5、およびCtf4を同定した。さらにcul8欠失株はテロメアでの転写のサイレンシングに欠損があることも見いだした(Mimura et al.2010)。加えて、細胞老化に関わるLag2蛋白質がユビキチンリガーゼの活性に影響を及ぼすことも見いだした(Liu et al., 2009)。