血小板凝集時に放出されるSDFー1による骨髄細胞動員増強作用と臓器線維化の誘導

血小板聚集过程中释放的 SDF-1 增强骨髓细胞募集并诱导器官纤维化

• 批准号: 20659038
• 负责人: 熊谷 雄治
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659038/
• 关键词: マトリゲル; 血管新生; 線維化; CD34陽性; fibrocyte; PGE2; TXA2; 血小板; スポンジモデル; トロンボキサン; TPシグナリング; C57B16マウス; スポンジ; コラーゲン; Fibrocyte; CD34

マウス背部皮下にマトリゲルを接種し、必要に応じてbFGFを混入させることで、肉芽組織の増殖を促し、線維化が進行するか否か検討を加えた。このモデルでは、2週間にわたって血管新生(肉芽組織内ヘモグロビン濃度、CD31発現量で評価)が進行した。その後、4週まで同程度のレベルを保ったあとで、8週目で急激に低下した。肉芽組織内のコラーゲン量を線維化の指標として測定すると、2週目までに急激に増加し以後高値を8週目まで示した。肉芽内には好中球はほとんど存在せず、主要細胞成分はMac-1陽性のマクロファージとMac-1/CD3 double negativeのfibroblast様細胞であった。後者の中にはCD34陽性の骨髄から動員されたfibrocyte様の細胞が多くを占め、骨髄機能が重要な血管新生、線維化の制御要因であることが推定された。PGE2の作用に加え、さらに血小板でのトロンボキサン(thromboxane)の役割を解析するために、マトリゲルモデルマウスにOKYO46(トロンボキサン合成酵素阻害薬)あるいはS-146(トロンボキサン受容体TP拮抗薬)を連日投与し、血管新生、線維化を評価した。肉芽組織を4%PFAで固定し、パラフィン抱埋し、組織切片標本を作成、線維芽細胞をVimentin抗体、S100抗体で免疫染色して同定すると、TPシグナリングが血管新生、線維化を増強していることが判明した。コラーゲン沈着量も同様にTPシグナリングが増強していることが判明した。同組織内のSDF-1およびVEGF-AをELISAで測定すると、TPシグナリングを阻害することにより、低下することが判明した。生体顕微鏡下で新生血管床に接着する血小板を調べると、TPシグナリングにより接着が増強していることが判明した。我々の既報に従いトロンボキサン合成酵素を過剰発現するfibroblastを作成し、ゲル局所に投与すると血管新生、線維化が増強することが判明した。(713字)

Subcutaneous inoculation, if necessary, bFGF incorporation, granulation tissue growth promotion, linear maintenance, etc. Angiogenesis (evaluation of the concentration and CD31 production in granulation tissue) proceeded within 2 weeks. After 4 weeks, the same degree of stress was observed, and 8 weeks later, the stress was decreased. In granulation tissue, the linear dimension index was measured at 2 weeks and increased rapidly at 8 weeks. The main cellular component is Mac-1 positive and Mac-1/CD3 double negative. In the latter, CD34-positive bone marrow cells are mobilized and fibrocyte cells are more likely to be involved. Bone marrow function is important, angiogenesis, and maintenance are important factors. The role of PGE2 in platelet activation, angiogenesis, and maintenance was evaluated in OKYO46(inhibitor of thrombin synthase) and S-146(inhibitor of thrombin receptor TP). Granulation tissue was fixed with 4% PFA, tissue sections were prepared, vascular germ cells were stained with Vimentin antibody, S100 antibody was stained with immunostaining, and angiogenesis and vascular enhancement were identified. The amount of water in the tank is the same as that in the tank. SDF-1 and VEGF-A in the same tissues were detected by ELISA. In vivo, the neovascular bed was found to be modulated, and the TP was found to be enhanced. The results showed that there was no significant difference between the two groups. (713 word)

项目成果

Reduced angiogenesis and delay in wound healing in angiotensin II type la receptor-deficient mice

血管紧张素II 1a型受体缺陷小鼠的血管生成减少和伤口愈合延迟

• 发表时间: 2009
• 期刊: Biomed. Pharmacother. 63
• 作者: Kurosaka M;Majima M;他
• 通讯作者: 他

COX-2 and Prostaglandin EP3/EP4 Signaling Regulate the Tumor Stromal Proangiogenic Microenvironment via CXCL12-CXCR4 Chemokine Systems

• DOI: 10.2353/ajpath.2010.090607
• 发表时间: 2010-03-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Katoh, Hiroshi;Hosono, Kanako;Majima, Masataka
• 通讯作者: Majima, Masataka

初期臨床試験のあり方

应如何进行早期临床试验

• 发表时间: 2009
• 作者: Honma;S.;熊谷雄治
• 通讯作者: 熊谷雄治

Estimating the contribution of genes to variation in renal drug clearance by active secretionusing multiple data from clinical phase I studies

使用临床 I 期研究的多个数据估计基因对主动分泌引起的肾脏药物清除率变化的贡献

• DOI: 10.1177/0091270009348502
• 发表时间: 2010
• 期刊: J Clin Pharmacol
• 影响因子: 2.9
• 作者: Fujita T;Kumagai Y;Nakahara I;Ohtani Y;Majima M
• 通讯作者: Majima M

Contribution of Down-Regulation of Intestinal and Hepatic Cytochrome P450 3A to Increased Absorption of Cyclosporine A in a Rat Nephrosis Model

大鼠肾病模型中肠和肝细胞色素 P450 3A 下调对环孢素 A 吸收增加的贡献

• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
• 影响因子: 3.5
• 作者: T. Fujita;S. Yasuda;Yuji Kamata;Kazumi Fujita;Y. Ohtani;Y. Kumagai;M. Majima
• 通讯作者: M. Majima