原発性骨髄線維症の分子機構解明と新規治療標的分子の同定

本研究では、申請者らが作成に成功したヒト原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis;PMF)のモデルマウスを用いて、PMF病態の分子機構を明らかにする。分子機構の解明を通して治療標的となる分子を発見し、有効な新規治療法の開発へとつなげることが最終的な目標である。申請者らは先に、変異JAK2を恒常的に発現するトランスジェニックマウス(V617F-Tg)を2系統(以降系統1,系統2とする)を作成した。系統1では赤血球または血小板が増加しヒトPV,ETの病態が、系統2では骨髄巨核球の増加と骨髄線維化、髄外造血をきたしヒトPMFの病態が観察される。系統1(PMF)と系統2(PV,ET)との間に病態の違いを生じさせる分子機構を明らかにするため、野生型マウス、系統2マウス、系統1マウスの3群の造血幹細胞分画を用いて発現解析マイクロアレイによる遺伝子発現プロファイルの解析を施行した。更に系統2マウスで発現が亢進している遺伝子群から、病態への関与が推測される数種類の候補遺伝子を抽出した。ヒトPMF症例の病態を担っているのは異常クローンである造血幹細胞から生じる異常な巨核球であるため、現在候補遺伝子のin vitro機能解析を「その遺伝子はV617F変異と協調して、または単独で、巨核球への分化増殖を促進する機能を有しているか」に焦点をあてて進めている。また、候補遺伝子のノックアウトマウスを導入し、疾患マウスにおいて、候補遺伝子を欠損させると病態がどのように変化するかを解析中である。

本研究では、申請者らが作成に成功したヒト原発性骨髄線維症(primary myelofibrosis;PMF)のモデルマウスを用いて、PMF病態の分子機構を明らかにする。分子機構の解明を通して治療標的となる分子を発見し、有効な新規治療法の開発へとつなげることが最終的な目標である。申請者らは先に、変異JAK2を恒常的に発現するトランスジェニックマウス(V617F-Tg)を2系統(以降系統1,系統2とする)を作成した。系統1では赤血球または血小板が増加しヒトPV,ETの病態が、系統2では骨髄巨核球の増加と骨髄線維化、髄外造血をきたしヒトPMFの病態が観察される。系統1(PMF)と系統2(PV,ET)との間に病態の違いを生じさせる分子機構を明らかにするため、野生型マウス、系統2マウス、系統1マウスの3群の造血幹細胞分画を用いて発現解析マイクロアレイによる遺伝子発現プロファイルの解析を施行した。更に系統2マウスで発現が亢進している遺伝子群から、病態への関与が推測される数種類の候補遺伝子を抽出した。ヒトPMF症例の病態を担っているのは異常クローンである造血幹細胞から生じる異常な巨核球であるため、現在候補遺伝子のin vitro機能解析を「その遺伝子はV617F変異と協調して、または単独で、巨核球への分化増殖を促進する機能を有しているか」に焦点をあてて進めている。また、候補遺伝子のノックアウトマウスを導入し、疾患マウスにおいて、候補遺伝子を欠損させると病態がどのように変化するかを解析中である。