人工ヒト子宮頸がん幹細胞株の成立・維持機構の解析とその排除を目指した分子標的検索

人工人宫颈癌干细胞系建立、维持机制分析及消除其分子靶点寻找

• 批准号: 21590452
• 负责人: 齋藤 真子
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590452/
• 关键词: 子宮頸がん幹細胞; HPV; Myc; mTOR; Hras; 子宮頸がん; がん幹細胞; がん微小環境; 多段階発がん

子宮頸がん幹細胞性の成立・維持に関与する候補因子の発現機能抑制法の開発子宮頸がんの第一のリスク因子であるHPVがん遺伝子E6,E7に加えHrasV12、およびc-Mycの計4つの遺伝子導入でがん幹細胞様細胞の樹立が可能であることを示した。更なる解析の結果、c-Mycを除いたE6,E7、HrasV12の3遺伝子でがん幹細胞性の獲得に十分であることを示した。外因性のc-Mycの遺伝子導入が不要な理由はHrasV12の下流で制御される内因性c-Mycの蛋白レベルでの安定化による発現亢進が、がん幹細胞性の発現・維持、分化抵抗性に中心的な役割を果たしていることを示した。HrasV12の下流シグナルを解析した結果、PI3K-Akt経路、ERK経路のみの活性化ではがん幹細胞性獲得には不十分で、さらにc-Mycの発現亢進が必要であることが判明した。つまり、Rasの主要な下流シグナル経路であるPI3K-Akt経路、ERK経路に加えてRas-Myc経路ががん幹細胞性獲得に非常に重要であることを示した。さらにMycの役割について解析を進め、その下流でTSC2,4EBP1,survivinの発現が亢進しmTOR経路が活性化されることを確認した。Rasの下流で活性化されるmTOR経路はPI3K-Akt経路を介したものであると考えられているが、Ras-Myc経路の下流でも活性化されることを示した。ここで、Ras-Myc経路ががん幹細胞性のもっとも重要な担い手であると推測し、E6E7,Hras発現子宮頸がん幹細胞モデル細胞株にMycの機能を抑制する因子Omomycの発現誘導を行ったところ、平皿上での細胞増殖は抑制しないが、足場非依存性の増殖能およびヌードマウスの皮下における造腫瘍能を著しく抑制可能なことが判明した。このことから、Omomycはがん細胞特異的にその増殖を抑制しうると考える。また、Mycの増幅を認めない腫瘍でRasの変異がある場合はMycの高発現が在りうること、増殖因子等の下流でもRas-Myc経路が重要な働きをしている可能性を示唆している。Mycを標的としたがん治療法は現在考えられているよりもその適応範囲が広い可能性が考えられる。

The maintenance and maintenance of the cell cycle is established and the waiting factor can be suppressed by the computer. The first factor of the cell cycle of the child, the first factor, the HPV cell, the E6, the E7, the HrasV12, the c-Myc, the cell cycle, and the cell cycle. The results were analyzed, and the results were analyzed by c-Myc. The results showed that there was no significant difference between c-Myc and E6, E6, E7, E6, E The reason why the exogenous c-Myc is not involved is that the internal c-Myc protein is stabilized, the stability is increased, the cellular maintenance is present, and the differentiation resistance is detected in the center of the disease. The results of HrasV12 analysis, PI3K-Akt pathway, ERK pathway, activation, cytopathia, hyperactivity, hyperactivity, hyperactivity, The main "dirty", Ras "dirty" roads, "PI3K-Akt" roads, "ERK" roads plus "Ras-Myc" roads "cellular sex" are very important. During the operation of the Myc, it is necessary to make sure that the TSC2,4EBP1,survivin is highly active in the mTOR system. Ras "obscene", "mTOR" road, "PI3K-Akt" road, "PI3K-Akt" road, "PI3K-Akt road", "Ras-Myc road", "indecent", "active" show ". You need to pay attention to the importance of sex, sex Hras mutant cell lines were able to induce cell growth by inhibiting factor Omomyc, cell colonization on plate, and non-dependent colonization in foot field. The results showed that the inhibition effect could be determined by hypodermic culture. The inhibition of the colonization of the cells in the first place and the first place in the Omomyc. In terms of data, Myc, and so on, we can see that there is an important situation in the lower reaches of the Ras-Myc road, such as reproductive factors, reproductive factors, and so on. There is an instigation of the possibility. The method of treatment of Myc patients is now being examined in the range of possibility and possibility.

项目成果

Identification of sufficient gene sets conferring tumor-initiating properties on several normal primary human cells

鉴定出足够的基因组，赋予几种正常原代人类细胞肿瘤启动特性

• 发表时间: 2010
• 作者: Shima C;Adachi Y;Shi M;Imai Y;Okigaki M;Yanai S;Takahashi K;Ikehara S;齋藤真子
• 通讯作者: 齋藤真子

16型ヒトパピローマウイルスE6による新規p53-Notch1経路の下方調節

人乳头瘤病毒 16 型 E6 下调新型 p53-Notch1 通路

• 发表时间: 2009
• 作者: Saitsu H;Kurosawa K;Kawara H;Eguchi M;Mizuguchi T;Harada N;Kaname T;Kano H;Miyake N;Toda T;Matsumoto N;齋藤真子;Saitsu H;才津浩智;稲川悠紀;才津浩智;江川長靖;温川恭至
• 通讯作者: 温川恭至

An in vitro multi-step carcinogenesis model for HPV-associated human cancers

HPV 相关人类癌症的体外多步骤致癌模型

• 发表时间: 2009
• 作者: 才津浩智;加藤光広;水口剛;濱田恵輔;小坂仁;遠山潤;宇留野勝久;熊田聡子;西山精視;西村章;岡田一平;吉村有紀子;平井秀一;熊田竜郎;早坂清;福田敦夫;緒方一博;松本直通;温川恭至;齋藤真子
• 通讯作者: 齋藤真子

p63はNotch1がん抑制遺伝子の発現抑制を介してヒト正常角化細胞とがん細胞の増殖能を維持する

p63通过抑制Notch1抑癌基因的表达维持人类正常角质形成细胞和癌细胞的增殖能力

• 发表时间: 2009
• 作者: Saitsu H;Kurosawa K;Kawara H;Eguchi M;Mizuguchi T;Harada N;Kaname T;Kano H;Miyake N;Toda T;Matsumoto N;齋藤真子;Saitsu H;才津浩智;稲川悠紀;才津浩智;江川長靖;温川恭至;才津浩智;齋藤真子;Saitsu H;才津浩智;吉松有紀;温川恭至
• 通讯作者: 温川恭至

17種の粘膜型ヒトパピローマウイルスがコードするE6E7の生物活性と腫瘍原性の比較解析

17种粘膜人乳头瘤病毒编码的E6E7生物活性及致瘤性对比分析

• 发表时间: 2010
• 作者: Sun X;Saitsu H;Shiota K;Ishibashi M;齋藤真子;稲川悠紀
• 通讯作者: 稲川悠紀