腸管上皮細胞を標的とした新規ディフェンシン・デリバリーシステムの開発

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クローン病は、全消化管を侵す難治性の炎症性肉芽腫性疾患である。病因はいまだ不明のため根治的治療は確立されていないが、腸管の自然免疫と獲得免疫の破綻がクローン病の病態であると考えられている。ディフェンシンは上皮細胞や血液細胞中に含まれる抗菌ペプチドで自然免疫の主なエフェクター分子である。我々は、ヒトディフェンシンHD-5の腸管上皮へのデリバリーシステムの開発と安全性の検討を行うことを研究の目的としている。Dextran sulfate sodium(以下DSS)を投与したマウスは主に大腸に化学的障害をきたし、腸炎モデルとして用いられている。この腸炎モデルマウスを用い、ディフェンシンの抗炎症作用について検証した。7日間3%DSSを飲水投与させた腸炎モデルマウスに、HD-5,proHD-5の投与を行った。1群は2.5mg/kgのペプチドを0.01%酢酸50μ1に加えて6,8,10日目に腹腔内投与した。この投与濃度は、腸管細菌濃度から算出した。また、もう1群はカテーテルを用い、同濃度のペプチドを0日目に投与した群と、8日目に投与した群に分けて注腸した。また、病理学的検証を行うため、9日目にマウスをサクリファイスし、腸管をPBSで洗浄、10%ホルマリンで固定した。ペプチド投与群とコントロール群との生存率の比較と、病理学的な検証を行った。HD-5を投与したDSSマウスは明らかに生存率が延長した。ProHD-5投与群では明らかな生存率の延長は見られなかった。病理学的検証では、DSSにて腸管上皮は著明な炎症をきたしていたが、HD-5投与群では炎症の程度が軽減されていた。また、経口にて同濃度のHD-5,proHD-5の投与を行い、同様の検討を行ったが、コントロール群に比べて生存率の上昇は認められなかった。