薬剤アレルギー発症を規定する薬剤抗原認識機構に関する研究

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本研究の目的は,薬剤アレルギーがなぜおこるかという未解決の問題において最も重要と思われる,反応の諸端となるT細胞反応の詳細を解析し,明らかにすることである。我々は,抗原提示細胞がMHCハプロタイプの全く一致しない場合でさえ,薬剤特異的な増殖反応を呈する薬剤反応性T細胞クローンを見いだした。さらにこの特殊な反応パターンを呈する薬剤特異的T細胞は,抗MHC抗体の存在下でも,薬剤特異的増殖反応をおこした。まずひとつは、我々は今回、薬疹患者5名から約20個の薬剤反応性T細胞クローンを樹立し、その機能的解析をおこなった。重症薬疹のひとつである中毒性表皮壊死融解症(TEN)は、組織学的、および水疱内溶液中ではCD8陽性細胞が優位に浸潤するのが特徴である。しかしながら、今回患者皮疹部より樹立し得たT細胞クローンは、すべてがCD4陽性細胞であった。しかしながら、この細胞の多くは大量のインターフェロンγを産生し、かつインターロイキン-17も大量産生することが判明した。本疾患は急激に表皮細胞の壊死を広範囲に生じる疾患であり、この炎症の増幅に、Th17細胞が関与する新しい可能性を見出した。さらに、重症化しやすい薬疹において、近年注目されている内因性damage-associated molecular pattern分子(DAMPs)の関与に注目した。重症薬疹であるTEN,スティーブンス・ジョンソン症候群、薬剤性過敏症症候群(DIHS)の患者血液中にあるDAMPsのひとつであるHigh mobility group box-1分子(HMGB-1)の濃度を測定し、これらの患者血中では高値であることを見出した。さらに、この分子は障害された表皮細胞より放出されていることを確認し、HMGB-1がこれらの患者において単球を引き寄せて炎症を促進させることを検証した。