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心筋細胞における核分裂と細胞分裂の解離:増殖と肥大のスイッチ機構

心肌细胞核分裂和细胞分裂的分离：增殖和肥大之间的转换机制

基本信息

批准号：
21650103
负责人：
河原剛一
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21650103/
关键词：
心筋細胞 p38 MAPK Cx43 核分裂細胞分裂活性酸素種正帰還制御

项目摘要

一般的に成人の心筋細胞は終末分化した細胞と考えられ,生まれた直後に分裂能を失い,増殖しないものと理解されてきた。したがって,心筋梗塞や拡張型心筋症によって心筋細胞に壊死が起こった場合,心筋細胞は再生されずに心不全になって死亡する。成人の心筋細胞が生後の分化によって,細胞周期から抜け出して分裂能を喪失するメカニズムは,これまでにも,その重要性から,様々な観点から膨大な研究が行われてきたが,未だ「謎」として残されている。本研究の目的は,「脱分化した終末分化心筋細胞において核分裂と細胞分裂の解離を制御している,すなわち肥大と増殖をスイッチしている制御メカニズムを解明する」ことである。本年度における研究成果は,以下のようにまとめられる。1.昨年度の本研究成果として,新生ラット心室筋細胞の培養系において,RNA干渉法によりCx43の発現をdown-regutationすると,心筋細胞は細胞分裂周期に再突入し,増殖することを明らかにしたが,本年度はそのメカニズムの解明を目指した。その結果,Cx43 knockdownによって,細胞内におけるROS生成が抑えられ,それがp38 MAPK活性の抑制そして増殖能増加につながっていることが分かった。2.昨年度,心筋細胞培養系に対して過酸化水素(H_2O_2)を付加すると,p38 MAPKの活性化を介するCx43発現増加が起きることを明らかにしたが,H_2O_2の付加によるCx43発現の増加は,心筋細胞膜上や細胞内ばかりではなく,ミトコンドリア内膜での発現(mtCx43)も上昇することが分かった。このmtCx43の発現増加が心筋細胞内ROS産生の増加につながり,その結果生じるp38 MAPKの持続的活性化が心筋細胞の分裂能の喪失に関与している可能性を明らかに出来た。

In general, adult cardiac muscle cells have terminal differentiation, and after birth, they have the ability to divide, and after reproduction, they have the ability to understand. In the case of myocardial infarction and tension type of heart disease, the death of cardiac muscle cells occurs, and the regeneration of cardiac muscle cells occurs due to incomplete heart failure. Adult cardiac muscle cell differentiation after birth, cell cycle change, loss of mitotic energy, the importance of this change, the point of expansion of research has been carried out, not "mystery" and "residual". The purpose of this study is to clarify the mechanism of cell division and dissociation in dedifferentiated and terminally differentiated cardiac muscle cells. This year's research results are as follows: 1. The results of this study last year showed that the culture system of newborn ventricular muscle cells was developed, the down-regulation of Cx43 was carried out by RNA stem cell method, and the re-entry of ventricular muscle cells into cell division cycle was carried out. As a result,Cx43 knockdown, ROS production in the cell was inhibited, and p38 MAPK activity was inhibited and increased. 2. The expression of Cx43 mediated by the activation of p38 MAPK in cultured cardiac muscle cells increased in response to the increase of H_2O_2 in the past year, and the expression of Cx43 in cultured cardiac muscle cells increased in response to the increase of H_2O_2. The increased expression of mtCx43 may be related to the increase of ROS production in cardiac muscle cells, and the possibility that the activation of p38 MAPK may be related to the loss of mitotic energy in cardiac muscle cells may be revealed as a result.