躁うつ病治療薬の脳内ミクログリアと末梢モノサイト系細胞への影響の包括的検討

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リチウムの双極性障害治療における有用性は確立しているもののその効果には限界があり,また,作用機序に不明な点が多いため,より有効な治療薬の開発や治療反応性の予測が難しい.一方,脳内の単球系細胞であるミクログリアや樹状細胞が双極性障害を含む中枢神経疾患の病態の進行や改善に関与していることが示唆されており,双極性障害の罹患者では末梢単球から樹状細胞への分化が障害され,自己抗原に対するT細胞反応が抑制され,リチウムの投与により双極障害罹患者における単球から樹状細胞への分化阻害が改善することが報告されている.申請者らはリチウムの単球系細胞への影響を介した双極性障害への奏功機序を想定して,抗CD11b,CD11c磁気ビーズ抗体などを用いた単球系細胞の単離とマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリングなどの技術を駆使して下記の研究を行った.(1)リチウム投与によるヒト単球から樹状細胞への分化プロセスに及ぼす影響に関わる分子群の特定.(2)リチウム投与によりマウスの同一固体からの末梢単球と脳内単球系細胞に共通に影響を受ける分子群の特定.これらの解析結果を併せて検討したところ,リチウムがヒト単球から樹状細胞に分化誘導する際に発現を顕著に促進する分子群とリチウムがマウス脳内単球系細胞において顕著に発現を促進する分子群との間に共通性がみられ,リチウムはこれらの分子群の発現誘導を行うことで単球系細胞機能に影響を及ぼすことが想定された.この結果をウエスタンブロット、ELISAなどを用いたタンパク質発現のレベルで検証したり、また、遺伝子発現調節メカニズム解明の機能解析も行った。本研究の成果はリチウムの単球系細胞への影響を介した双極性障害への奏功機序の解明に有用と考えられる.