抗MRSA活性を有する新規天然物群の全合成研究と創薬研究

具有抗MRSA活性的新天然产物的全合成研究和药物发现研究

• 批准号: 09J00005
• 负责人: 小嶋 康裕
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J00005/
• 关键词: 抗MRSA活性; Dotz反応; 鈴木-宮浦反応; ビフェニル; テトラセン骨格; キノン

MRSAは代表的な楽剤耐性菌であり、すでに既存の抗菌楽に対する耐性菌も出現し又いる。このことから耐性菌の薬剤耐性機構を標的とする、新規抗MRSA治療薬の開発が急務とされている。そのような背景の中、北里生命科学研究所においてβ-ラクタム剤耐性機構を標的とした新規阻害剤の探索が行われた結果、Naphthacemycin類(17種の新規化合物)が単離された。単離された天然物に全て、0.5ug/mlの併用によってイミペネムの抗MRSA活性を増強し、そのうちいくつかの天然物は単独で抗MRSA活性を有することがわかっている。本研究の最終到達点は、薬剤耐性機構を克服した新規抗MRSA薬の創製である。即ち,単離された化合物群の誘導体を合成することで天然物より優れた化合物を創製することである。天然物から直接誘導化できない化合物については全合成中間体に対し必要な官能基を組み込むことでその誘導体合成を目指す。また、誘導体を合成することで構造活性相関、作用機序の解明も行う。以上のことからNaphthacemycin類の全合成研究に着手した。これらの天然物のうち抗MRSA活性が強く、X線結晶構造解析により相対構造の決定しているnaphthacemycin-A_9をターゲットとした。まず、全合成に先駆けてnaphthacemycin-A_9のモデル化合物の合成を行い、モデル化合物等価体の合成に成功した。続いて、モデル化合物の合成研究から得た知見を活かし、naphthacemycin-A_9の合成に着手した。それぞれ合成したD環ユニットとE環ユニットから調製したクロムカルベン錯体に対し、アルキン体とのDotz反応を行いC環を構築後、鈴木カップリングによりA環ユニットを導入した。次に、酸性条件化Friedel-Crafts反応によりスピロ環を構築した後にキノンへの酸化、B環の再構築を行いナフタセン骨格を構築した。最後にベンジル位へのケトンの導入、官能基変換を行うことで(±)-naphthacemvcin-A_9の初の全合成を達成した。

MRSA represents the presence of resistant bacteria to existing antimicrobial agents. The new regulations on the development of anti-MRSA therapies are urgent. The background of this study is that Naphthacemycins (17 new compounds) were isolated from the results of the exploration of new inhibitors for β-glucuronidase resistance mechanisms developed by the Institute of Life Sciences in Nakasato and Kitasato. The anti-MRSA activity of the natural substance alone was enhanced by the combination of 0.5ug/ml and whole natural substance. This study finally reached the point of overcoming MRSA resistance mechanisms and creating new anti-MRSA drugs. That is to say, the inducer of the isolated compound group is synthesized, and the natural compound is created. Natural substances are directly induced, compounds are synthesized, intermediates are synthesized, functional groups are synthesized, and inducers are synthesized. The structural activity correlation and the mechanism of action are explained in detail. The total synthesis of Naphthacemycin was studied. These natural substances have strong anti-MRSA activity, X-ray crystallographic analysis and determination of phase structure. The synthesis of naphthacemycin-A_9 and other compounds was successfully carried out. The synthesis of naphthacemycin-A_9 was studied. After the C ring is constructed, the Suzuki ring is introduced into the A ring. Second, acid conditioning Friedel-Crafts reaction, after the construction of the ring, the acidification of the ring, the reconstruction of the ring B Finally, the introduction and functional group transformation of the compound were carried out, and the initial total synthesis of (±)-naphthacemvcin-A_9 was achieved.

项目成果

抗MRSA活性を有するNaphthacemycin-A_9の全合成

具有抗MRSA活性的萘霉素-A_9的全合成

• 发表时间: 2012
• 作者: Mohamed-Tahar Chentir;Hitoshi Morioka;Keisuke Saito;Yoshitaka Ehara;Shintaro Yokoyama;Takahiro Oikawa;Hiroshi Funakubo;Yasuhiro Kojima;小嶋康裕
• 通讯作者: 小嶋康裕

抗MRSA活性を有する Naphthacemycin 類の全合成研究

抗MRSA活性萘霉素的全合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: Mohamed-Tahar Chentir;Hitoshi Morioka;Keisuke Saito;Yoshitaka Ehara;Shintaro Yokoyama;Takahiro Oikawa;Hiroshi Funakubo;Yasuhiro Kojima;小嶋康裕;小嶋康裕;小嶋康裕;小嶋康裕
• 通讯作者: 小嶋康裕

Solid-phase synthesis and biological activity of malformin C and its derivatives

• DOI: 10.1038/ja.2009.100
• 发表时间: 2009-12-01
• 期刊: JOURNAL OF ANTIBIOTICS
• 影响因子: 3.3
• 作者: Kojima, Yasuhiro;Sunazuka, Toshiaki;Omura, Satoshi
• 通讯作者: Omura, Satoshi