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CD4T細胞を介した免疫バランスと疾患の制御に関する研究

CD4T细胞介导的免疫平衡与疾病控制研究

基本信息

批准号：
09J00285
负责人：
野口大輔
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J00285/
关键词：
GVHD CD4ヘルパーT細胞サイトカイン IL-6 免役バランス

项目摘要

免疫細胞療法を患者に施すあたり、マイナー抗原に対する免疫応答は無視できぬ事象であり、より効率的な治療法の確立のためにもGVHDは詳細にその機序が解明されなければならない。申請者はCD4ヘルパーT細胞に依存して発症する独自の急性GVHDマウスモデルを用いて網羅的な解析を行った。病理学的な評価、サイトカイン濃度の測定を交え、フローサイトメトリーや抗体染色法などの生理学的実験手法にて病態の表現型を決定した。GVHD発症マウスは全て10日以内に死亡し、一方でIL-6レセプターのアンタゴニスト抗体を用いてIL-6シグナルを遮断した群ではマウスの病態抑制と生存の維持が見られ、血清中のALT/AST値も抑制されている事を確認した。病態の観察を詳細に行ったところ、GVHDマウスは、眼瞼の炎症をはじめ、毛並の乱れ、下痢・血便、行動の低下などの典型的なGVHDの兆候が見られた。組織染色の結果、肝臓細胞にも異常が起きていることが確認された。CD4T細胞のT細胞レセプターのレパトアをスクリーニングしたところ、TCRのVbeta3を持つ細胞群が優位に増殖していることが明らかとなった。移入する前のVbeta3陽性CD4T細胞は全体の6%程であったが、GVHDマウスのいずれのリンパ器官でも50%以上の高いパーセンテージが確認された。Th細胞からのサイトカイン産生および免疫バランスを解析したところ、TNF-αやIFN-γなどのTh1型サブセットが優位に増加しており、これらに起因する免疫バランスの破綻が疾患発症に関与しているという可能性が示唆された。また、IL-6レセプターの抗体を投与し、病害が改善したマウス群ではTNF-αやIL-17などの炎症性サイトカインの産生が減弱していた。今回の研究により、サイトカイン及び免疫バランスの破綻がCD4ヘルパーT細胞の異常をもたらし、病態が発症することが証明された。当初の研究計画通り研究を進める事ができたが、今後もT細胞以外の細胞群へのIL-6の関与を検討する必要がある。

Immunological cell therapy is administered to patients without regard to the presence of antigens, and the mechanisms for establishing effective therapies are explained in detail in GVHD. The applicant performs an analysis of CD4 + T cell dependency on acute GVHD alone. Pathological evaluation, measurement of serum concentrations, antibody staining, and physiological methods to determine pathological phenotypes GVHD development is complete within 10 days of death, one side of the IL-6 gene expression is blocked by IL-6 gene expression antibodies, and the pathological inhibition and survival maintenance of GVHD are confirmed. The symptoms of the disease are typical of the symptoms of inflammation of the eyelids, hair disorder, diarrhea, blood feces, and low mobility. Tissue staining results, liver cell abnormalities, and identification. CD4 T cell population growth and TCR Vbeta3 cell population growth Vbeta3-positive CD4 T cells were identified in more than 50% of the organs prior to transplantation. The analysis of Th cell production and immune response showed that TNF-α, IFN-γ and Th1-type response increased in preference to Th1-type response, and the cause of Th1-type response was related to the development of immune response defects. Antibodies to TNF-α and IL-17 were administered, and the disease was ameliorated. The present study demonstrates that CD4 + T cells are abnormal and pathological. This research plan is necessary for further research on IL-6 in cell populations other than T cells.