形質細胞様樹状細胞の遊走・活性化を制御する分子機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

形質細胞様樹状細胞(pDC)は大量のI型インターフェロン(IFN)を産生することにより、抗ウイルス免疫において重要な役割を演じているのみならず、ある種の自己免疫疾患の原因となっているpDCの活性化は核酸を認識するtoll様受容体(TLR)7と9の結合が引き金となるが、加えてIkB kinase(IKK)αに依存したIFN regulatory factor(IRF)7の活性化がI型IFNの誘導に必須である。しかしながら、IKK-αの活性化を介するシグナル経路は不明である。我々は非定型のRac活性化分子であるDOCK2がpDCにおいてTLR7、9を介するIFN-αの誘導に必須であることを明らかとした。我々は核酸リガンドにpDCが曝露されるとTLR非依存的にDOCK2依存的メカニズムを介してRacの活性化が誘導されることを見出した。Racの活性化は炎症性サイトカインの誘導に必ずしも必要でないにもかかわらず、DOCK2欠損pDCにおいてIKK-αのリン酸化とIRF-7の核移行が障害されており、結果としてIFN-αの誘導のみが選択的に低下していた。同様の結果が野生型pDCにドミナントネガティブRac変異体を発現させた時にも認められた。このように、DOCK2-Racシグナル経路はI型IFN誘導のためIKK-αを制御し、TLR結合と並行して機能する。造血細胞特異的に発現するため、DOCK2はI型IFN関連自己免疫疾患の治療ターゲットとして役立つ可能性がある。