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形質細胞様樹状細胞の遊走・活性化を制御する分子機構の解明

阐明控制浆细胞样树突状细胞迁移和激活的分子机制

基本信息

批准号：
09J02547
负责人：
後藤和人
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02547/
关键词：
形質様樹状細胞インターフェロン

项目摘要

形質細胞様樹状細胞(pDC)は大量のI型インターフェロン(IFN)を産生することにより、抗ウイルス免疫において重要な役割を演じているのみならず、ある種の自己免疫疾患の原因となっているpDCの活性化は核酸を認識するtoll様受容体(TLR)7と9の結合が引き金となるが、加えてIkB kinase(IKK)αに依存したIFN regulatory factor(IRF)7の活性化がI型IFNの誘導に必須である。しかしながら、IKK-αの活性化を介するシグナル経路は不明である。我々は非定型のRac活性化分子であるDOCK2がpDCにおいてTLR7、9を介するIFN-αの誘導に必須であることを明らかとした。我々は核酸リガンドにpDCが曝露されるとTLR非依存的にDOCK2依存的メカニズムを介してRacの活性化が誘導されることを見出した。Racの活性化は炎症性サイトカインの誘導に必ずしも必要でないにもかかわらず、DOCK2欠損pDCにおいてIKK-αのリン酸化とIRF-7の核移行が障害されており、結果としてIFN-αの誘導のみが選択的に低下していた。同様の結果が野生型pDCにドミナントネガティブRac変異体を発現させた時にも認められた。このように、DOCK2-Racシグナル経路はI型IFN誘導のためIKK-αを制御し、TLR結合と並行して機能する。造血細胞特異的に発現するため、DOCK2はI型IFN関連自己免疫疾患の治療ターゲットとして役立つ可能性がある。

Cytoplasmic dendritic cells (pDC) produce large amounts of type I interferon (IFN), which is an important part of immune response. pDC is a receptor that recognizes active nucleic acids and causes immune disorders. The activation of IFN regulatory factor(IRF)7 is dependent on IkB kinase(IKK)α and is necessary for the induction of type I IFN. The activation pathway of IKK-α is unknown. We need to make clear that induction of IFN-α by DOCK2, TLR7, and 9 is essential for non-stereotyped Rac activation. We found out that pDC was exposed to TLR-independent DNA and DOCK2-dependent DNA. The activation of Rac is necessary for the induction of inflammatory cytokines, and DOCK2 is deficient in pDC, IKK-α is acidified, and IRF-7 is inhibited from nuclear migration. As a result, the induction of IFN-α is decreased. The same results were obtained for wild-type pDC. The Dock2-Rac pathway inhibits type I IFN induction and TLR binding. Hematopoietic cell-specific expression of DOCK2 may be associated with the treatment of autoimmune diseases.