脳腫瘍幹細胞制御を目指した分子基盤の構築

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腫瘍幹細胞は腫瘍の進展・再発を担う責任細胞であり、腫瘍幹細胞を標的とした根治療法の開発が期待される。本年度は、ラットC6グリオーマ細胞株に存在する腫瘍幹細胞画分side population(SP)と非腫瘍幹細胞画分main population(MP)を用いて、腫瘍幹細胞の微小環境(ニッチ)の全容解明を目指した解析を行った。(1)GFP発現SPをマウスに移植後、形成されたグリオーマ組織において、腫瘍血管がSP由来の血管内皮と宿主由来の血管内皮から構成されていることが明らかとなった。(2)血管内皮のヘキスト染色の結果、宿主由来の内皮が非蓄積性の性質を有しているのに対し、SP由来の内皮は蓄積性の性質を有していることが明らかとなった。(3)蛍光特性を有する抗がん剤Mitoxantroneを用いた薬剤取り込み実験の結果、SP由来血管内皮が既存の抗がん剤に対しても高い蓄積性を有することが明らかとなった。(4)また、SP由来血管内皮はtemozolomideに耐性を示したことから、血管からの薬剤浸透を防ぐドラッグバリアーとしての役割を担っていることが示唆された。(5)SP由来血管内皮近傍にはcollagenIVが発現しており、in vitro培養系においてentactin-collagenIV-laminin(ECL)マトリックス上でSP割合の維持が認められたが、総細胞数は減少した。(6)ECLコーティングに加えて培地中にtransferrinを添加したところ、SP割合および総細胞数が共に維持され、transferrinを介する鉄の取り込みが細胞外マトリックスと協調してSPの維持に寄与していることが示唆された。以上の結果は、分化を経て微小環境を自作するという腫瘍幹細胞の利己的な生存戦略を意味しており、腫瘍幹細胞ニッチの性状解明に向けて新たな概念を提唱できたものと考える。