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CD133からアプローチした脳腫瘍幹細胞制御の分子基盤構築

使用 CD133 方法建立控制脑肿瘤干细胞的分子基础

基本信息

批准号：
20700321
负责人：
椨康一
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍内に存在する少量の腫瘍幹細胞は腫瘍の発生・増殖・転移・再発に寄与する責任細胞と考えられ、その性状解明が求められている。脳腫瘍幹細胞の維持機構を解明するため、本年度は脳腫瘍幹細胞濃縮マーカーCD133からアプローチした基礎研究を遂行し、以下のような成果を上げた。(1)ヒト神経膠腫検体を用いた解析からCD133の発現量と悪性度との間に正相関が確認されたため、CD133遺伝子を導入した不死化ヒトアストロサイトNHA-TSC細胞を樹立した。しかしながら、顕著な形質変化は観察されず、CD133分子の腫瘍化に対する直接的な関与は示唆されなかった。(2)そこでCD133遺伝子の発現調節機構が腫瘍幹細胞の本質を規定していると考え、ヒトCD133遺伝子のプロモーター解析を行った。プロモーター領域P1からP5を単離後、CD133発現細胞株を用いた解析から、癌遺伝子ETSファミリーの活性化がP5を介するCD133の転写活性および腫瘍幹細胞の維持に必要であることを見出した(投稿準備中)。(3)さらにCpG islandを含むP1, P2およびP3領域のプロモーター活性がメチル化処理によって消失すること、またCD133の発現が脱メチル化剤5-Azaおよびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤VPA, TSAの処理によって上昇することを明らかにした。さらに、ヒト神経膠芽腫検体を用いたbisulifte sequence解析から、P1の一部およびP2領域における低メチル化状態がCD133の発現と正相関を示すことを明らかにした(Cell Res. 200818 : 1037-46)。以上の結果は、ETS因子の活性化およびDNAの低メチル化がCD133の発現調節と並行して脳腫瘍幹細胞の性質を制御している可能性を示唆しており、脳腫瘍幹細胞特異的な治療開発を目指した分子基盤構築への端緒となったと考える。

A small number of tumor stem cells are present in the tumor, which are responsible for the development, proliferation, migration and regeneration of the tumor. This year's research on the maintenance of human breast cancer stem cells has been carried out. (1)The expression of CD133 was determined by the analysis of CD133 and the positive correlation between CD133 and NHA-TSC. The direct relationship between CD133 and the molecular structure of CD133 was discussed. (2)CD133 gene expression regulatory mechanisms regulate the nature of tumor stem cells. CD133 cell lines were developed after isolation of P1 and P5 in the field of cancer. The activity of CD133 in the activation of ETS and the maintenance of tumor stem cells were analyzed (submission preparation). (3)In addition, CpG island contains P1, P2 and P3 domains, and the activity of CD133 is reduced during the process of degradation, and the occurrence of CD133 is reduced during the process of degradation. 5-Aza and CD133 are also reduced during the process of degradation. In addition, the bisulifte sequence analysis of the human glioma model was performed in part P1 and in part P2. The low level of polarization and the positive correlation between CD133 and CD133 were observed (Cell Res. 2008: 1037-46). These results suggest the possibility of activation of ETS factors and DNA downregulation to regulate CD133 production and control of tumor stem cell properties.