アセチルコリン神経を標的基盤とする精神病認知機能障害に対する創薬アプローチ

针对乙酰胆碱神经的精神病性认知功能障碍的药物发现方法

• 批准号: 09J03050
• 负责人: 香田 健
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J03050/
• 关键词: 統合失調症; 認知機能障害; アセチルコリンエステラーゼ阻害薬; 長期隔離飼育; プレパルスインヒビション障害; ムスカリン性アセチルコリン受容体; ニコチン性アセチルコリン受容体

既存の抗精神病薬では治療が困難とされる統合失調症の認知機能障害の病態解明、ならびに新規治療標的の探索を目的に検討を行った。研究実施計画に基づき、アセチルコリン(ACh)エステラーゼ限害薬であるガランタミンとドネペジルの臨床における薬理学的なプロファイルの違いを明らかにすることを目的に検討を行った。これまでに、両薬物の作用の違いを検出できるモデルとして考えられる長期隔離飼育マウスにおいて、認知機能障害を反映する感覚情報処理障害に対するガランタミンの改善効果には、ニコチン性ACh(nACh)受容体ではなく、ムスカリン性ACh(mACh)、特にM_1-mACh受容体が関与していることを明らかにしてきた。そこで、両薬物のM_1-mACh受容体に対する作用をin vitroならびにin vovoの実験系を用いて検討を行った。In vitroでは、神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞での、M_1-mACh受容体を介する細胞内Ca^<2+>濃度の増加を指標に、ガランタミンとドネペジルの作用について追究した。その結果、ドネペジルが用量依存的に細胞内Ca^<2+>濃度の増加を抑制することを見出した。一方で、ガランタミンは何ら影響を与えなかった。In vivoでは、M_1-mACh受容体アゴニストである遅デスメチルクロザピンによる大脳皮質細胞外ドパミン量の増加を指標に、両薬物の作用について追究した。その結果、in vitroでの結果と同様に、ドネペジルがM_1-mACh受容体を介するドパミン遊離増加作用を抑制することを見出した。以上のことから、両薬物の薬理学的なプロファイルの違いにはM_1-mACh受容体に対する作用の違いが関与していることが示唆された。

该研究的目的是阐明精神分裂症认知功能障碍的病理，这被认为很难用现有的抗精神病药治疗，并寻找新的治疗靶标。根据研究实施计划，进行了研究，目的是阐明乙酰胆碱（ACH）酯酶限制药物甘氨酸和多奈代兹尔的临床药理特征的差异。到目前为止，已经揭示了毒蕈碱ACH（MACH），特别是M_1-MACH受体，参与了葡萄胺对感觉信息处理障碍的改进效应，这些改善反映了认知功能障碍，而不是nikotinic aCh（NACH）受体，尤其是M_1-MACH受体，特别是M_1-MACH受体，在长期中，在长期效果中都可以在序列中造成的效果。因此，使用体外和VOVO实验系统研究了两种药物对M_1-MACH受体的影响。在体外，我们使用M_1-MACH受体的细胞内Ca^<2+>浓度增加的指数研究了甘氨酸和多奈哌齐的影响，以表明神经母细胞瘤SH-SY5Y浓度的增加。结果，发现多奈代兹以剂量依赖性方式抑制了细胞内Ca^<2+>浓度的增加。另一方面，甘坦明无效。在体内，我们使用M_1-MACH受体激动剂晚期Desmethylclozapine作为指标，研究了两种药物的影响。结果，我们发现多奈代兹抑制了通过M_1-MACH受体增加多巴胺释放的效果，类似于体外结果。以上表明，两种药物的药理特征的差异都与它们对M_1-MACH受体的影响的差异有关。

项目成果

ガランタミンの長期隔離飼育誘発プレパルスインヒビション障害改善作用:ムスカリン性アセチルコリンM_1受容体の関与

加兰他敏改善长期隔离饲养所致前脉冲抑制障碍的作用：毒蕈碱乙酰胆碱M_1受体的参与

• 发表时间: 2009
• 作者: 吾郷由希夫;香田健;矢野耕史;梨子田哲明;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

ガランタミンのムスカリン受容体活性化を介したアポモルヒネ誘発プレパルスインヒビション障害抑制作用

加兰他敏通过毒蕈碱受体激活抑制阿朴吗啡诱导的前脉冲抑制紊乱

• 发表时间: 2009
• 作者: 矢野耕史;香田健;吾郷由希夫;西村百恵;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

隔離飼育誘発プレパルスインヒビション障害に対するガランタミン、ドネペジルの異なる作用の受容体機構

加兰他敏和多奈哌齐对隔离诱导的前脉冲抑制障碍不同作用的受体机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 香田健;吾郷由希夫;矢野耕史;梨子田哲明;西村百恵;深田亜沙子;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

長期隔離飼育マウス脳のムスカリンM1受容体機能低下

长期隔离小鼠大脑中毒蕈碱 M1 受体功能下降

• 发表时间: 2010
• 作者: 深田亜沙子;吾郷由希夫;香田健;矢野耕史;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

Involvement of decreased muscarinic receptor function in prepulse inhibition deficits in mice reared in social isolation

• DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.01080.x
• 发表时间: 2011-02
• 期刊: British Journal of Pharmacology
• 影响因子: 7.3
• 作者: K. Koda;Y. Ago;K. Yano;M. Nishimura;H. Kobayashi;Asako Fukada;K. Takuma;T. Matsuda;T. Matsuda