ドーパミントランスポーター発現制御因子の解析とその行動への影響

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申請者は麻薬の標的でもあるドーパミントランスポーター(DAT)発現制御の研究を行ってきた。ヒトDAT遺伝子の3'UTRの非翻訳領域には遺伝子多型領域があり、この領域を介してHesr1というタンパク質がDAT発現を制御している可能性が、申請者の大学院所属研究室の過去の研究で見出されていた。申請者は、このHesr1がマウス脳でドーパミン神経に発現すること、Hesr1ノックアウト(KO)マウスで統合失調症に関わるプレパルス抑制という驚愕反応抑制が上昇し、この上昇がドーパミンアゴニストでレスキューされること、アゴニストへの感受性がこのKOマウスでは野生型よりも低いことを示した。また、Hesr1 KOマウスではDATのmRNAが有意に減少していた。このことは、Hesr1がドーパミン神経系を調節し感覚調節に関わる可能性を示唆すると考えられる。この研究は国立遺伝学研究所発生工学研究室およびマウス開発研究室との共同研究である。また、Hesr1の共役因子として知られ、男性ホルモンの受容体であるアンドロゲン受容体(AR)をHesr1と培養細胞に共発現させ、DAT発現の制御領域である上記の3'UTRを持つルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定したところ、Hesr1とARを共発現させた場合、Hesr1単独で発現させた場合よりも、活性が下がることが分かった。このことは、Hesr1とARが共役するとDAT発現を下げることを示唆するが、DATは男性もしくは雄で女性・雌よりも発現が低いことがわかっており、上記の結果はこの性差形成の分子メカニズムの一つである可能性が高いと考えられる。