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TGF-βによるEMTを介した癌細胞の浸潤・転移制御機構の解析

TGF-β通过EMT调控癌细胞侵袭/转移机制分析

基本信息

批准号：
09J05735
负责人：
武井華奈 (堀口華奈)
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J05735/
关键词：
TGF-β EMT 選択的スプライシング ESRP ZEB1 SIP1

项目摘要

マウス乳腺上皮細胞を用いた解析から、TGF-βはZEB1とSIP1を介してESRPの発現を抑制し、種々の遺伝子の選択的スプライシングを上皮型から間葉系型へ変化させることが明らかとなった。ヒト乳癌細胞パネルにおいてZEB1とSIP1、ESRPの発現は負に相関し、ESRPの発現が高い乳癌細胞株はLuminal型に、ESRPの発現が低い乳癌細胞株はBasal型に分類された。このことからESRPの発現は乳癌細胞の悪性度と相関し、ESRPの発現低下に伴う遺伝子の選択的スプライシングの変化が癌の悪性化に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、乳癌患者の組織検体の遺伝子発現データセットを用いた解析から、肺転移の認められた症例では肺転移の認められなかった症例よりもESRPの発現が低い傾向が認められた。さらに、ESRPの発現量が低い患者群では発現量が高い患者群と比較して無(肺)転移生存率が低く、ESRPの発現低下が乳癌患者の予後不良因子として有用なマーカーとなりうることが示唆された。そこで、ESRPの発現が癌の悪性化に及ぼす影響を調べるためにESRPの過剰発現を行ったところ、ESRPを過剰発現させた乳癌細胞は線維芽細胞様の形態から敷石状の形態へと変化し、E-cadherinのタンパク量が上昇した。これまでZEB1とSIP1はE-cadherinのプロモーター上に直接結合することでE-cadherinの転写を抑制することが知られていたが、今回の結果から、ESRPの発現抑制を介してもE-cadherinの発現を調節していることが明らかとなった。現在、RNA-sequenceによりESRPの下流で選択的スプライシングが変化する遺伝子の同定を進めている。EMTに伴いスプライシングが変化する遺伝子の同定やその制御機構の解明は、EMTを標的とした新規治療戦略の開発へとつながる可能性がある。

マウスを mammary gland epithelial cells with いた parsing から, TGF - beta は ZEB1 と SIP1 を interface して ESRP の発を inhibit し now, kind of 々の heritage 伝 son の sentaku of スプライシングを epithelial type から between leaf type is へ variations change させることが Ming らかとなった. ヒト breast cancer cells パネルにおいて ZEB1 と SIP1, ESRP の発 now は negative に phase masato し, ESRP の発 now が high い breast cancer cell lines は Luminal に, ESRP の発 now が low い breast cancer cell lines は type Basal hominins に classification された. このことから ESRP の発 now は breast cancer cells の悪 sex degrees と phase masato し, ESRP の発 now low に with う heritage 伝の son of sentaku スプライシングの variations change が carcinoma の悪 sexualising に important な "を cut fruit たしていることが in stopping された. また検の organization body, breast cancer patients の heritage 伝 son 発 now データセットを with いた parsing から, lung planning move のめられた cases では lung planning move の recognize められなかった cases よりも ESRP の発が low い tendency が now recognize められた. さらに, ESRP の発 volume in patients with low がい group now では発 high amount now がい patients group of と comparison して no low (lung) planning move survival がく, ESRP の発 now low がの to breast cancer patients after adverse factor として useful なマーカーとなりうることが in stopping された. そこで, ESRP の発が cancer now の悪 sex に and ぼす influence を adjustable べるために ESRP の before turning 発 line now をったところ, ESRP を before turning 発 now させたは breast cancer cell line d bud cells others の form から apply shape shape のへと - し, E - cadherin のタンパク quantity rising がした. これまで ZEB1 と SIP1 は E - cadherin のプロモーターに directly combining することで E - cadherin の planning write を inhibit することが know られていたが, today back to の results から, ESRP の発 now inhibit を interface しても E - cadherin の発を adjust now していることが Ming らかと Youdaoplaceholder0. Now, RNA - sequence により ESRP の obscene で sentaku of スプライシングが variations change する posthumous son 伝の with fixed をめている. EMT に with いスプライシングが variations change する heritage 伝 son の set with やその system royal institution の interpret は, EMT を mark とした戦の slightly open new rules treatment 発へとつながる possibility がある.