新しい作用機序を有する新規抗血小板薬の開発を目指した研究

研究旨在开发具有新作用机制的新型抗血小板药物

• 批准号: 09J06386
• 负责人: 岩下 真也
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J06386/
• 关键词: 血小板; コラーゲン; GPVI; ピペロングミン

心筋梗塞及び脳梗塞を代表とする虚血性循環障害には血栓形成が関与しており、その治療及び予防には抗血小板薬が用いられている。しかし、それら薬物の効果は十分であるとは言い難いため、私はコラーゲンと血小板に着目し、新たな作用機序を有する薬物の開発を試みている。昨年度までに、コラーゲン受容体GPVIを介した血小板活性化をピペロングミンが抑制すること、またピペロングミンはイノシトールリン脂質水解反応の上流に作用して血小板凝集を抑制することを明らかにした。そこで今年度は、ピペロングミンの抑制作用メカニズムを詳細に検討した。GPVIを介したイノシトールリン脂質水解反応は、SykによるホスホリパーゼCγ_2のリン酸化によって惹起されるため、その作用に対するピペロングミンの作用を検討した結果、ピペロングミンはGPVIアゴニストCRP誘発性のSykリン酸化を濃度依存的に抑制した。Sykの活性化はマイクロドメインである脂質ラフトを足場にして行われるため、脂質ラフト形成に対するピペロングミンの作用を検討した結果、ピペロングミンは脂質ラフトには影響を与えなかった。GPVIを介したSykリン酸化にはSrcキナーゼファミリーが重要な役割を担っていることから、Srcキナーゼ阻害薬PP2とピペロングミンの比較検討を行った。その結果、ピペロングミンの作用はPP2によるSrc阻害とも異なる可能性が示唆された。ピペロングミンのGPVIに対する直接の作用を受容体結合実験で検討するため、GPVIを認識する標識体CRPの作製を試みた。ペプチドであるCRPに蛍光物質であるFAM及びビオチンを用いて標識体CRPの作製を試みたが、いずれの標識体CRPも作製することができなかった。今後は、ラジオアイソトープを用いるなどして、標識体CRPを作製し、受容体結合実験を行いたいと考えている。

Heart muscle infarction and び 脳 infarction を representative と す る virtual hemorrhagic circulating handicap of に は thrombosis が masato and し て お り, そ の treatment and び to prevent に は antiplatelet 薬 が with い ら れ て い る. し か し, そ れ ら 薬 content の unseen fruit は very で あ る と は said い い difficult た め, private は コ ラ ー ゲ ン と platelet に し, new た な machine sequence を with す る 薬 content の open 発 を try み て い る. Yesterday's annual ま で に, コ ラ ー ゲ ン by let body GPVI を interface し た platelet activation を ピ ペ ロ ン グ ミ ン が inhibit す る こ と, ま た ピ ペ ロ ン グ ミ ン は イ ノ シ ト ー ル リ ン lipid hydrolysis anti 応 の upper に role し て platelet aggregation を inhibit す る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 で で for this year, に検, ピペロ グ グ グ そ に検 <s:1> inhibitory effects メカニズムを details に検 discuss た た. GPVI を interface し た イ ノ シ ト ー ル リ ン lipid hydrolysis anti 応 は, Syk に よ る ホ ス ホ リ パ ー ゼ C gamma _2 の リ ン acidification に よ っ て provoked さ れ る た め, そ の role に す seaborne る ピ ペ ロ ン グ ミ ン の role を beg し 検 た results, ピ ペ ロ ン グ ミ ン は GPVI ア ゴ ニ ス ト CRP 発 sex lure の Syk リ ン acidification を concentration dependent The に inhibits the た. Syk の activeness は マ イ ク ロ ド メ イ ン で あ る lipid ラ フ ト を foot field に し て line わ れ る た め, lipids ラ フ ト form に す seaborne る ピ ペ ロ ン グ ミ ン の role を beg し 検 た results, ピ ペ ロ ン グ ミ ン は lipid ラ フ ト に は influence を and え な か っ た. GPVI を interface し た Syk リ ン acidification に は Src キ ナ ー ゼ フ ァ ミ リ ー が cut を bear important な service っ て い る こ と か ら, Src キ ナ ー ゼ resistance against 薬 PP2 と ピ ペ ロ ン グ ミ ン の is 検 line for を っ た. Youdaoplaceholder0 <s:1> result, ピペロ ピペロ グ グ そ effect ピペロ PP2によるSrc hindration と そ difference なる possibility が hint された. ピ ペ ロ ン グ ミ ン の GPVI に す seaborne る direct role の を with let body combined with be 験 で す 検 please る た め, GPVI を know す る logo body CRP の cropping を try み た. ペ プ チ ド で あ る CRP に 蛍 light material で あ る FAM and び ビ オ チ ン を with い て logo body CRP の cropping を try み た が, い ず れ の logo body CRP も cropping す る こ と が で き な か っ た. Future は, ラ ジ オ ア イ ソ ト ー プ を with い る な ど し て, identify CRP を cropping し, let body combined with be 験 を line い た い と exam え て い る.

项目成果

Inhibitory effect of piperlongumine on platelet aggregation via collagen receptor

胡椒长明通过胶原受体抑制血小板聚集的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Iwashita M;Nasu Y;Okuda A;Norimichi Nakahata
• 通讯作者: Norimichi Nakahata

Inhibitory effect of piperlongumine on platelet aggregation via glycoprotein VI

胡椒长明通过糖蛋白 VI 对血小板聚集的抑制作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Masaya Iwashita;Yuiko Nasu;Masaki Saito;Norimichi Nakahata
• 通讯作者: Norimichi Nakahata

Inhibitory Effects of Atractylodis Lanceae Rhizoma and Poria on Collagen- or Thromboxane A2-Induced Aggregation in Rabbit Platelets

• DOI: 10.1248/bpb.32.856
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Nasu, Yuiko;Iwashita, Masaya;Nakahata, Norimichi
• 通讯作者: Nakahata, Norimichi