代謝物及び蛋白質の網羅的定量に基づく膵臓癌薬剤耐性機構の解明と新規薬物療法の開発

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膵臓癌治療薬Gemcitabine(GEM)及び内因性核酸化合物の同時定量法と複数タンパク質同時定量法を用いて、GEM耐性因子を迅速に同定し、併用薬の提案に繋げる事が本研究の目的である。本年度は、複数の異なるバックグラウンドをもつ膵臓癌細胞株あるいは膵臓癌患者組織においてGEM感受性決定要因となっている分子を同定する事を目指した。GEMに対する感受性(IC_<50>)が異なる5つの膵臓癌細胞株、癌切除後GEMのみで治療された10人の膵臓癌患者の癌組織におけるタンパク質発現量解析を行った。細胞株では、GEM-リン酸化酵素を含む3種の酵素および1種のトランスポータータンパク質発現量とIC_<50>との間に有意な相関が認められた。また、組織では、細胞株と同じGEM-リン酸化酵素のタンパク質発現量が膵臓癌患者の術後生存期間とr=0.90という極めて高い値で有意に相関する事が示された。これらの結果から、GEM-リン酸化酵素はより多案の膵臓癌サンプルにおいてGEM感受性決定要因になっている可能性があり、本アプローチ法が複雑なGEMの代謝・輸送機構の中から、GEM感受性の決定要因を効率良く見つけるために有効な手段である事が示された。さらに、GEM-リン酸化酵素タンパク質発現量を増加させ、GEM感受性を回復させる化合物のin vitroスクリーニングに取り組み、化合物Aを初めとする幾つかの化合物がGEMの細胞毒性を増強する可能性が示され、化合物Aを添加した膵臓癌細胞株では、GEM-リン酸化酵素が有意に誘導される事が示唆された。本研究では、酵素及びトランスポータータンパク質の一斉定量法が、複雑なGEM耐性機構を解明する上で有効な手段であり、最終年度の目標であったGEMの薬効を増加させる化合物の発見にも繋がる可能性が示された。