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アデノ随伴ウイルスベクターを用いた抗体発現型アルツハイマー病治療法の開発

使用腺相关病毒载体开发表达抗体的阿尔茨海默病治疗方法

基本信息

批准号：
09J08855
负责人：
阿部晋也
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、アルツハイマー病(AD)の予防、治療を目的とした、抗体発現型組み替えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを作製し、その治療効果を評価することを目的に研究を行った。まず、マウス生体内で抗AB抗体を発現出来るか検討した。組換えAAVベクターをマウスへ筋肉内にそれぞれ単回投与し、血清中のAβ特具的な抗体を定量した。その結果、筋肉内投与では血清中の抗Aβ抗体は徐々に増加し、4～8週で最も高濃度となった。さらに、投与後64週でも高い抗Aβ抗体量を維持していた。抗原を投与するワクチン療法では、生体内で免疫細胞を活性化し抗体産生を誘導する必要があるため、個体差によって抗体産生を誘導しづらいことがある。よって、抗原を投与するワクチン療法よりもAAVベクターを用いた方が、抗Aβ抗体濃度のコントロールをしやすく、免疫反応を起こすことなく有効な抗体を誘導できるため、これまでペプチド療法において起こっていた副作用もないと考えられる。また、治療実験として、Aβが蓄積している10ヶ月齢のモデルマウスへ組換えAAVネクターを投与した。組換えAAV投与12週後で、脳ホモジネートより脳内の可溶性Aβの定量を行った。その結果、脳内の可溶性Aβは減少していた。さらに、老人斑の検出を行い、治療群においては非治療群に比べて老人班の量が有意に減少していた。さらに、老人斑が蓄積する前の5ヶ月齢のモデルマウスへ組換えAAVネクターを投与した。その結果、Aβの蓄積が始まる10ヶ月齢なっても老人斑は検出されず、その後18ヶ月齢まで検出されることはなかった。また、マウスの行動実験の結果、AAVベクター投与群において有意なAD治療効果がみられた。以上の事よりAAVベクターを用いたアルツハイマー病治療は有効な治療法さらには予防法となる事が期待された。今後は臨床応用に向けてAAVベクターの大量精製法や適切な投与方法を模索していく予定である。

This study aims to investigate the prevention and treatment of AD, the development of antibody-associated disease (AAV), and the evaluation of therapeutic effects. Anti-AB antibodies were detected in the body. AAVs are also available for the quantification of antibodies specific to Aβ in serum. Anti-A β antibodies in serum increased gradually and reached the highest concentration at 4~8 weeks after administration. At 64 weeks after treatment, high levels of anti-A β antibodies were maintained. Antigen administration and immunotherapy are necessary to activate immune cells and induce antibody production in vivo. Antigen administration, anti-A beta antibody concentration, immune response, anti-A beta antibody induction, anti-A beta antibody side effects, and anti-A beta therapy side effects. Aβ is accumulated in the treatment group on the 10th day of treatment. After 12 weeks of AAV administration, soluble Aβ was quantified. As a result, soluble Aβ in the serum decreased. In addition, the number of elderly people in the treatment group is intentionally reduced compared with that in the non-treatment group. 5 months prior to the accumulation of age spots, the AAV population was reduced. As a result, the accumulation of Aβ began at 10 months, and the aging spots began at 18 months. The result of the action, the AAV, the AAV. The above is a list of the ways in which the disease is treated. In the future, the clinical application of AAV will be carried out in a large number of refined methods, and the appropriate injection methods will be implemented in a predetermined manner.