機能的ポリユビキチン鎖の同定と合成機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

MHC classII、B7-2等の膜タンパク質のユビキチン化による制御機構は免疫システムにおいて重要であるが、このような制御機構は免疫システムに特化したものではない。事実EGF等の増殖因子受容体や、ケモカイン需要体等、癌発生に密接に関連している膜タンパク質もユビキチン化により制御を受けていることが明らかになっている。その背景の中、世界レベルでほとんど誰も手がつける事が出来ていない膜蛋白質のユビキチン鎖の解析をin vivoで行った。初年度では、構築したプロテオミクスの解析システムによりMHC classIIにK11リンクのユビキチン鎖が付加している事を見出した。このユビキチン鎖は全く新規の性状を持ったユビキチン鎖であった。そこで平成22年度においては、MHC class IIのユピキチン鎖の生理学的な意義を解明する事に注目し研究を推進した。最初に、ユビキチン鎖が合成されない変異MHC class IIを発現する、MHC class II conditional Knock Inマウスを作製した。このマウスより樹状細胞を作製し、変異MHC class IIの影響について、数々の免疫学的な解析を行った。その結果、変異MHC class IIを発現する樹状細胞はT細胞を活性化させる能力が衰退していることを見出した。この現象を基に、体内におけるT細胞の正常な免疫反応にはK11リンクのユビキチン鎖の形成が重要であると考えられた。そしてこれら成果を国際免疫学会にて発表した。この現象のメカニズムについて、さらに詳細な解析を試みたところ、MHC class IIのユビキチン鎖の形成が細胞膜表面の接着分子の発現にも影響があることを見出した。そしてこの現象がT細胞の免疫応答の衰退の原因の1つではないかと示唆された。