メチル化DNA結合タンパク質MeCP2の動態を制御する新規分子の探索とその機能解析

寻找控制甲基化DNA结合蛋白MeCP2动力学的新分子及其功能分析

• 批准号: 09J10308
• 负责人: 藤木 克則
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J10308/
• 关键词: エピジェネティクス; DNAメチル化; 脂肪細胞分化; PPARγ; ポリADPリボシル化; DNA メチル化; MeCP2; EXOSC9; non-coding RNA; CHD3

本研究の目的は、脂肪細胞分化におけるMeCP2の解離からDNA脱メチル化に至る機構の解明、およびMeCP2と相互作用してその機能・動態を制御する因子の同定である。初年度には、まず脂肪細胞分化の過程がPPARγ遺伝子のDNA脱メチル化によって制御されていること、さらにはそのPPARγのDNA脱メチル化による脂肪細胞分化にMeCP2のDNAからの解離が関与していることを明らかにし、これを論文としてまとめ発表した(BMC biology,7:38,2009)。本年度には、MeCP2により制御を受けるPPARγ自体が、脂肪細胞分化時において様々な脂肪細胞特異的な遺伝子(例:Fatty acid binding protein2、Perilipin1、Catarase、Resistin、Phosphoenolpyruvate carboxykinase)の脱メチル化に関わっていること、また、脂肪細胞の分化系列にないマウスの線維芽細胞中においてもPPARγを強制発現することによってこれらの遺伝子におけるDNA脱メチル化が引き起こされることを明らかにした。さらに、このPPARγによる脱メチル化が、メチルシトシンヒドロキシル化酵素であるTet1による、PPRE周辺での局所的なヒドロキシメチルシトシン産生により媒介されることを示した。さらに、Tet1がタンパク質修飾のひとつであるポリADPリボースに結合する能力を持っており、PPARγの活性化によるコアクチベーター形成によってPPRE上のPPARγがポリADPリボシル化されることによりTet1を誘引し、PPRE周辺の局所的な脱メチル化を引き起こしていることを明らかにした。これにより本研究は、DNAの脱メチル化領域の決定が、配列依存的な転写因子のポリADPリボシル化という翻訳後修飾によって誘導されることを初めて示した。

Purpose の this study は, adipocyte differentiation に お け る MeCP2 の dissociation か ら DNA メ off チ ル に to る institutions の interpret and お よ び MeCP2 と interaction し て そ の function, dynamic を suppression す る factor の with fixed で あ る. Early annual に は, ま ず adipocyte differentiation process の が PPAR gamma heritage 伝 son の DNA メ off チ ル change に よ っ て suppression さ れ て い る こ と, さ ら に は そ の PPAR gamma の DNA メ off チ ル change に よ る adipocyte differentiation に MeCP2 の DNA か ら の dissociation が masato and し て い る こ と を Ming ら か に し, こ れ を paper と し て ま と め Habara た(BMC biology,7:38,2009). This year's に は, MeCP2 に よ り suppression を by け る PPAR gamma autologous が, adipocyte differentiation に お い て others 々 な な of fat cells specific 伝 child (example: Fatty acid binding protein2, Perilipin1, Catarase, Resistin, Phosphoenolpyruvate Carboxykinase) の メ off チ ル change に masato わ っ て い る こ と, ま た, fat cells の series に な い マ ウ ス の line d bud cells に お い て も PPAR gamma を forced 発 now す る こ と に よ っ て こ れ ら の heritage 伝 son に お け る DNA メ off チ ル が lead き, scaling こ さ れ る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, こ の PPAR gamma に よ る メ off チ ル が, メ チ ル シ ト シ ン ヒ ド ロ キ シ ル phenoloxidase で あ る Tet1 に よ る, PPRE weeks 辺 で の bureau of な ヒ ド ロ キ シ メ チ ル シ ト シ ン produce に よ り medium さ れ る こ と を shown し た. さ ら に, Tet1 が タ ン パ ク qualitative modified の ひ と つ で あ る ポ リ ADP リ ボ ー ス に combining す る ability を hold っ て お り, PPAR gamma の activeness に よ る コ ア ク チ ベ ー タ ー form に よ っ て in PPRE の PPAR gamma が ポ リ ADP リ ボ シ ル change さ れ る こ と に よ り Tet1 を decoys し, PPRE weeks 辺 の bureau Off the な メ チ ル を lead き, scaling こ し て い る こ と を Ming ら か に し た. こ れ に よ り は this study, DNA の メ チ ル field の decided が, with columns dependent な planning write factor の ポ リ ADP リ ボ シ ル change と い う modification after turn 訳 に よ っ て induced さ れ る こ と を early め て in し た.

项目成果

脂肪細胞機能とエピジェネティクス

脂肪细胞功能和表观遗传学

• 发表时间: 2010
• 期刊: 実験医学 増刊号 エピジェネティクスと疾患
• 作者: 早瀬裕輝;近藤暁;坂上昇史;新井隆景;Takehiro Yamane;Takehiro Yamane;山根健浩;Amano M;阿見弥典子;藤木克則・村田昌之
• 通讯作者: 藤木克則・村田昌之