Structural Biology of DNA damage sensors

DNA损伤传感器的结构生物学

• 批准号: 5385810
• 负责人: Professor Dr. Karl-Peter Hopfner
• 金额: --
• 依托单位: Genzentrum - Laboratorium für molekulare Biologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2001-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5385810?language=en
• 关键词: Structural; Biology; DNA; damage; sensors

Mithilfe dieses Antrages soll herausgefunden werden, wie DNA-Doppelstrangbrüche auf molekularer Ebene erkannt und repariert werden. DNA-Doppelstrangbrüche lösen eine komplexe zelluläre Antwort aus, die einer der Hauptmechanismen zur Verhinderung von Zellentartung und Krebsentstehung ist. Die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden wird eingeleitet durch das Erkennen und Prozessieren der DNA-Schäden durch Sensor-Multiproteinkomplexe, deren molekulare Mechanismus noch weitgehend unverstanden ist. Ausgehend von fundamentalen initialen Ergebnissen (Hopfner et al. Cell 2000, Hopfner et al., Cell 2001), wollen wir strukturelle Biochemie von zwei Haupt-Sensorproteinkomplexen (Mre11/Rad50/Nbs1 und Hus1/Rad1/Rad9) mit röntgenkristallografischen Methoden aufklären. Insbesondere wollen wir untersuchen wie das Erkennen und Prozessieren von DNA Schäden durch diese Sensor-Komplexe und deren assoziierten Faktoren (Sae2, COG0433) zu Konformationsänderungen führen, die vermutlich ein Signal zur Inititation der Zellantwort sind. Das mechanistische Verständnis dieser Sensor-Komplexe ist von großer biomedizinischer Relevanz, da Mutationen zu Krebs-Prädispositionskrankheiten führen können (z. B. Ataxia telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome), und diese Proteine in Krebszellen inaktiviert sein können. Deshalb erwarten wir, dass unsere strukturellen und funktionellen Ergebnisse nicht nur zentrale Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkennung, Siganlisierung und Prozessierung von DNA-Schäden geben, sondern auch zum Verständnis der molekularen Basis von Krebs-Prädispositionskrankheiten beitragen.

Mithilfe的创伤是由韦尔登引起的，就像DNA-多普勒扫描仪在分子水平上检测和修复韦尔登一样。DNA-多普勒扫描仪检测到一个复杂的Antwort，它是一个用于检测Zellentartung和Krebsentstehung的高级机制。通过传感器-多蛋白复合物对DNA-Schäden的识别和处理，DNA-Schäden上的蚂蚁词被识别出来，分子机理还不清楚。Ausgehire von fundamentalen initialen Ergebnissen（Hopfner等人，Cell 2000，Hopfner等人，Cell 2001），wollen wir strukturelle Biochemie von zwei Haupt-Sensorproteinkomplexen（Mre11/Rad50/Nbs1 und Hus1/Rad1/Rad9）mit röntgenkristallografischen Methoden aufklären. Insbesondere willen untersuchen wie das Erkennen und Prozessieren von DNA Schäden durch diese Sensor-Komplexe und deren assoziierten Faktoren（Sae2，COG0433）zu Konformationsänderungen führen，die vermutlich ein Signal zur Initiation der Zellantwort sind. Das mechanistische Verständnis dieser Sensor-Komplexe ist von großer biomedizinischer Relevanz，da Mutationen zu Krebs-Prädispositionskrankheiten führen können（z. B。共济失调毛细血管扩张症，奈梅亨断裂综合征），以及Krebszellen inaktiviert sein können中的蛋白质。因此，我们必须认识到，我们的结构和功能性工作并不仅仅局限于DNA识别、信号传递和过程的分子机制，还包括Krebs-Prädispositionskrankheiten的分子基础的研究。