Structural Biology of DNA damage sensors

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Mithilfe dieses Antrages soll herausgefunden werden, wie DNA-Doppelstrangbrüche auf molekularer Ebene erkannt und repariert werden. DNA-Doppelstrangbrüche lösen eine komplexe zelluläre Antwort aus, die einer der Hauptmechanismen zur Verhinderung von Zellentartung und Krebsentstehung ist. Die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden wird eingeleitet durch das Erkennen und Prozessieren der DNA-Schäden durch Sensor-Multiproteinkomplexe, deren molekulare Mechanismus noch weitgehend unverstanden ist. Ausgehend von fundamentalen initialen Ergebnissen (Hopfner et al. Cell 2000, Hopfner et al., Cell 2001), wollen wir strukturelle Biochemie von zwei Haupt-Sensorproteinkomplexen (Mre11/Rad50/Nbs1 und Hus1/Rad1/Rad9) mit röntgenkristallografischen Methoden aufklären. Insbesondere wollen wir untersuchen wie das Erkennen und Prozessieren von DNA Schäden durch diese Sensor-Komplexe und deren assoziierten Faktoren (Sae2, COG0433) zu Konformationsänderungen führen, die vermutlich ein Signal zur Inititation der Zellantwort sind. Das mechanistische Verständnis dieser Sensor-Komplexe ist von großer biomedizinischer Relevanz, da Mutationen zu Krebs-Prädispositionskrankheiten führen können (z. B. Ataxia telangiectasia, Nijmegen breakage syndrome), und diese Proteine in Krebszellen inaktiviert sein können. Deshalb erwarten wir, dass unsere strukturellen und funktionellen Ergebnisse nicht nur zentrale Einblicke in die molekularen Mechanismen der Erkennung, Siganlisierung und Prozessierung von DNA-Schäden geben, sondern auch zum Verständnis der molekularen Basis von Krebs-Prädispositionskrankheiten beitragen.