Discovery of inhibitors for nuclear receptor functions with multiple mechanisms

发现具有多种机制的核受体功能抑制剂

• 批准号: 21790108
• 负责人: ISHIKAWA Minoru
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21790108/
• 关键词: 核内受容体; リガンド; コアクチベーター阻害; 核内受受容体; 非ステロイドリガンド; 拮抗物質; ビタミンD受容体; ペプチド等価体; 構造展開; 転写抑制

Nuclear receptors (NRs) are ligand-dependent transcription factors which regulate the expression of responsive genes and thereby affect diverse diseases. Once an agonist activates the NR, recruitment of additional coactivator proteins is essential for transcription. NRs modulators often possess issues, including cross reactivity with other NRs, and existence of drug-resistant cancers. To overcome these issues, I aimed multiple inhibitions of NRs functions. First, five kinds of NRs modulators with different skeletons from physiological ligands were generated. Second, non-peptide coactivator mimetics for a NR were generated. Now, hybrid molecules consisting of modulators for NRs linked to coactivator mimetics are being prepared. On the other hand, we developed a method that induces selective degradation of target proteins by small molecules (protein knockdown). Utilizing this method, a compound that inhibits a NR function with multiple mechanisms (antagonism and decrease of the NR) was generated.

核受体（Nuclear receptor，NRs）是一类配体依赖性转录因子，通过调节应答基因的表达而影响多种疾病。一旦激动剂激活NR，额外的辅激活蛋白的募集对于转录是必不可少的。NR调节剂通常存在问题，包括与其他NR的交叉反应性以及耐药癌症的存在。为了克服这些问题，我的目标是对NR功能进行多重抑制。首先，从生理配体中产生了五种具有不同骨架的NRs调节剂。第二，产生NR的非肽共激活因子模拟物。现在，正在制备由连接到辅激活物模拟物的NR调节剂组成的杂合分子。另一方面，我们开发了一种通过小分子诱导靶蛋白选择性降解的方法（蛋白质敲低）。利用该方法，产生了以多种机制（NR的拮抗和降低）抑制NR功能的化合物。

项目成果

Selective anti-androgens with a3,3-diphenylpentane skeleton.

具有 3,3-二苯基戊烷骨架的选择性抗雄激素。

• 发表时间: 2010
• 作者: Keisuke Maruyama;Minoru Ishikawa;Tomomi Noguchi-Yachide;Yuichi Hashimoto
• 通讯作者: Yuichi Hashimoto

CRABP分解誘導剤の創製

CRABP降解诱导剂的创建

• 发表时间: 2009
• 作者: 伊藤幸裕;石川稔;内藤幹彦;橋本祐一
• 通讯作者: 橋本祐一

ビタミンD受容体-コアクチベーター相互作用阻害物質の創製

维生素 D 受体-共激活剂相互作用抑制剂的创建

• 发表时间: 2011
• 期刊: ビタミン 85
• 作者: 三田裕介;橋本祐一;石川稔
• 通讯作者: 石川稔

サリドマイド誘導体におけるα-glucosidaseとLXR活性の作用分離

沙利度胺衍生物中 α-葡萄糖苷酶和 LXR 活性影响的分离

• 发表时间: 2009
• 作者: 本島和典;石川稔;青山惇;谷内出友美;青山洋史;橋本祐一
• 通讯作者: 橋本祐一

Separation of α-glucosidase-inhibitory and liver X receptor-antagonistic activities of phenethylphenyl phthalimide analogs and generation of LXRα-selective antagonists

• DOI: 10.1016/j.bmc.2009.05.066
• 发表时间: 2009-07-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Motoshima, Kazunori;Noguchi-Yachide, Tomomi;Ishikawa, Minoru
• 通讯作者: Ishikawa, Minoru