Novel strategy for medicinal chemistry utilizing protein knockdown

利用蛋白质敲低的药物化学新策略

• 批准号: 23790125
• 负责人: ISHIKAWA Minoru
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790125/
• 关键词: 医薬分子設計; タンパク質分解; 創薬化学; 標的タンパク質; 神経変性疾患; 標的分子同定; タンパク質ノックダウン

We have developed a method that induces selective degradation of target proteins by small molecules consisting of cIAP1 ligand linked to a ligand of the target protein (protein knockdown). In this study, protein knockdown was applied to target identification of bioactive small molecules, and degradation of misfolded proteins which would cause neurodegenerative disorders. As a proof of concept, a known target protein was identified with a proteome analysis using a linked molecule consisting of cIAP1 ligand and a small molecule which binds to a protein. On the other hand, molecules consisting of dyes bound to the misfolded proteins linked to cIAP1 ligand were designed and synthesized. The molecule was proved to bind a poly glutamine (polyQ) peptide, a major component of misfoled proteins, and decrease proteins which were immunostained with anti-polyQ antibody in living cells.

我们开发了一种方法，通过由与靶蛋白配体连接的cIAP 1配体组成的小分子诱导靶蛋白的选择性降解（蛋白质敲除）。本研究将蛋白质敲低技术应用于生物活性小分子的靶点识别，以及对可能导致神经退行性疾病的错误折叠蛋白质的降解。作为概念证明，使用由cIAP 1配体和与蛋白质结合的小分子组成的连接分子，通过蛋白质组分析鉴定已知的靶蛋白。另一方面，设计并合成了由与cIAP 1配体连接的错误折叠蛋白质结合的染料组成的分子。该分子被证明可以结合多聚谷氨酰胺（polyQ）肽，这是错误折叠蛋白质的主要成分，并减少活细胞中用抗polyQ抗体免疫染色的蛋白质。

项目成果

細胞内に局在するタンパク質を標 的としたプロテインノックダウン技術の評価

针对细胞内定位蛋白的蛋白敲低技术的评价

• 发表时间: 2013
• 作者: 奥平桂一郎;大岡伸通;最上(西巻)知子;伊藤幸裕;石川稔;橋本祐一;内藤幹彦
• 通讯作者: 内藤幹彦

タンパク質を特異的に分解する 低分子の創製と応用

特异性降解蛋白质的小分子的创建和应用

• 发表时间: 2012
• 作者: 中山淳;小暮紀行;北島満里子;高山廣光;石川稔
• 通讯作者: 石川稔

Protein knockdown : selective degradation of target proteins in cells using methyl bestatin-ligand hybrid molecules

蛋白质敲低：使用甲基贝他汀-配体杂合分子选择性降解细胞中的靶蛋白

• 发表时间: 2011
• 作者: M. Ishikawa;Y. Itoh;R. Kitaguchi;S. Sato;M. Naito;Y. Hashimoto
• 通讯作者: Y. Hashimoto

タンパク質を特異的に分解する低分子の創製と応用

特异性降解蛋白质的小分子的创建和应用

• 作者: Murakami;M.;石田寛明;石川稔
• 通讯作者: 石川稔

細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の評価

针对细胞内定位蛋白的蛋白敲低技术的评价

• 作者: 奥平桂一郎;大岡伸通;最上（西巻）知子;伊藤幸裕;石川稔;橋本祐一;内藤幹彦
• 通讯作者: 内藤幹彦