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高血圧に関連した膀胱機能障害の発症機序の解明

阐明高血压相关膀胱功能障碍的发病机制

基本信息

批准号：
21791511
负责人：
米納誠
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21791511/
关键词：
高血圧膀胱機能障害 α_1遮断薬遺伝子発現変化情報伝達系

项目摘要

【目的】自然発症高血圧ラット(SHR)に排尿筋過活動や前立腺肥大症が発生することが報告されている。我々は以前doxazosinの投与によりSHRの尿路生殖器の血流量は有意に増加し、低下していたNOS遺伝子の発現も有意に増強することを報告し、これらが高血圧患者に合併した下部尿路症状/前立腺肥大症の治療におけるα_1遮断薬の作用機序の一つであると推察した。今回、高血圧に関連した膀胱機能障害の発症機序を解明し、治療における新たな標的を同定するために、SHRの膀胱を用いて遺伝子発現変化を解析した。【方法】10週齢のSHRと正常血圧WKYラットにdoxazosin(30mg/kg/day)、nifedipine (30mg/kg/day)を4週間投与し、排尿パターンを観察した。ラット膀胱における遺伝子発現変化を、microarrayによる網羅的解析をもとにreal-time RT-PCR法で定量的に解析した。【結果】WKYラットに比べて、SHRの排尿回数は増加し、1回排尿量は低下していた。SHRの膀胱において、microarray解析同様にAdcy2、Adcy3、Rgs2、Rgs3、Rgs4、Arhgdiaの発現低下とArhgefl、Arhgef11、Arhgef12、Geft、Rock1、Rock2の発現増強はPCRでも確認された。排尿パターンとこれらの遺伝子発現におけるSHRとWKYラット間の差異は、doxazosinの投与により縮小したが、Arhgdia、Rock1、Rock2の発現を除き、nifedipineによる影響を受けなかった。【結論】SHRの膀胱では、G-protein signaling pathwayに関連するいくつかの遺伝子の特異的発現により、アセチルコリンなどで活性化されるG_q及びG_<12/13>を介する情報伝達系が亢進する一方、βアドレナリン受容体を介するアデニル酸シクラーゼ系は減弱している可能性が示唆され、これらがSHRにおける排尿筋過活動の一因になると推察された。α_1遮断薬はこれらの遺伝子発現を調節することが示唆され、本研究より得られた成果は、α_1遮断薬による下部尿路症状/前立腺肥大症の治療に新たな局面を開くと考えられる。

[Objective] Natural hypertension (SHR) causes hyperactivity of urinary muscles and hyperplasia of the prostate. We report that doxazosin administration in SHR has intentionally increased urogenital blood flow, decreased NOS expression, and increased NOS expression in SHR. We also investigate the mechanism of action of doxazosin in treatment of lower urinary tract symptoms and prostate hyperplasia in patients with hypertension. The mechanism of bladder dysfunction associated with hypertension is analyzed, and new targets for treatment are identified. [Methods] 10-week SHR with normal blood pressure was treated with doxazosin(30mg/kg/day) and nifedipine (30mg/kg/day) for 4 weeks. The analysis of gene expression in human bladder by real-time RT-PCR and microarray [Results] WKY's urine volume increased and SHR's urine volume decreased. The expression of SHR bladder protein, microarray analysis of the same gene Adcy2, Adcy3, Rgs2, Rgs3, Rgs4, Arhgdia was lower, and the expression of Arhgefl, Arhgef11, Arhgef12, Geft, Rock1, Rock2 was higher. The difference between SHR and WKY in the occurrence of urinary tract infection and doxosin in the occurrence of Arhgdia, Rock1 and Rock2 is affected by nifedipine. [Conclusion] The bladder of SHR is related to the specific expression of G-protein signaling pathway, which is mediated by the activation of Gq and G12/13, and the information transmission system is enhanced by β-protein signaling pathway. The reason for this is that the SHR is not active. The results of this study are as follows: α_1-Interceptor and α_2-Interceptor in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms