高階ペトリネットによる量的観点から生命に潜むシステム構築原理を抽出する手法の研究

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細胞内の機能を理解するために数理モデリングとシミュレーションによる方法が重要視されるなか、モデルに対する生物的に適切なパラメータを推定することは、モデルのサイズが大きくなると限界に直面する。本研究はこの限界をに対して、パスウェイのネットワーク構造がわかっているときに、そのキネティックパラメータを自動的に推定する方法を開発した。この方法はhybrid Petri net with extensionをモデリングとシミュレーションのベースとして用い、オンラインモデル検証の技術を応用したものである。この方法を、C.elegansの神経細胞の運命決定モデル(ASE運命モデル)に対して適用し、その有効性を示した。まず、このモデルに9つの遺伝子変異を模倣するようにした3,327個のコンポーネントから構成される動的ASE運命モデルを構築した。次に、これまで開発きてきたオンラインモデル検証ツールMIRACH1.0を用い、これをパラメータを変化させて2000万回シミュレーションを行った。そして、既知の生物学的知識に基づく45の規則と無矛盾となるように、ASE運命モデル内の23のパラメータに対する57個のパラメータセットを抽出することができた。この抽出はほぼ自動的にできた。この57このパラメータセットを評価するために、ノイズ量を変化させ、さらに2000万回のシミュレーションを行った。その結果、これらのモデルの中に、生物知識的に合理的で、ノイズに対して非常にロバストなモデルがひとつだけあった。このパラメータセットをもったモデルは興味深い知見をあたえるのではないかと期待している。さらに、モデル検証と粒子フィルターを用いたデータ同化の方法を用いて、マウスの概日周期モデルのパラメータ推定を行った。このモデルに対して23の生物学的知識に基づく時間関係の入った規則を定義した。計算機実験により、非常に効率よく正確にモデルパラメータの推定ができ、この組み合わせが非常に有効であることがわかった。