ヒト人工染色体を用いた血友病の新規治療法の開発
利用人类人工染色体开发血友病新治疗方法
基本信息
- 批准号:10J00264
- 负责人:
- 金额:$ 1.34万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2010
- 资助国家:日本
- 起止时间:2010 至 2012
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
血液凝固第VIII因子の遺伝子異常により発症する血友病Aでは、主にウイルスベクターを用いた遺伝子治療法の開発が進められてきたが、抗ウイルス抗体の出現やがん化の懸念などが払拭できない。本研究は、宿主染色体とは独立かつ安定に保持され、自律複製するヒト人工染色体ベクター(HAC)を用いて、安全性の高い遺伝子治療法を開発することを目的としている。本年度は、VIII因子搭載HACを血友病Aモデルマウス由来iPS細胞(前年度に樹立済み)に微小核細胞融合法を用いて導入し、得られたクローンの解析を行った。細胞融合後に出現した薬剤耐性クローンのうち、ゲノムPCR法により搭載したVIII因子遺伝子の存在を確認でき、また、キナクリン・ヘキスト染色および蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)解析にて正常核型かつVIII因子搭載HACを独立保持するクローンを4つ取得した。免疫染色法およびRT-PCR法にて初期化4因子の発現消失が認められ、かつ未分化マーカーの発現を認めた2クローンでOP9共培養法によるin vitro分化誘導を行い、RT-PCR法にて巨核球・血小板へ分化したサンプルのみでVIII因子の発現を確認した。本ベクターは巨核球・血小板特異的な発現を誘導するplatelet factor-4(PF4)プロモーターを用いていることから、in vitroにおいてではあるが、組織特異的にVIII因子の発現を誘導することを示した。一方、前年度に構築したVIII因子搭載マウス人工染色体(MAC)もまた同モデルマウス由来iPS細胞に導入して同様にクローンを8つ取得し、モデルマウスを用いたin vivoでの治療効果の検証のために使用可能なクローンを選定した。実際の治療効果の検証まではできなかったが、本年度までの研究でそのための資材を揃えることができた。
Hemophilia A is characterized by the presence of factor VIII gene abnormalities and the development of anti-hemophilia antibody therapy. The aim of this study is to develop a novel gene therapy with high levels of host chromosome independence, stability, autonomous replication, and high levels of safety. This year, factor VIII carrying hemophilia A was introduced into iPS cells (established in the previous year) and analyzed. After cell fusion, the presence of the HAC carrying factor VIII gene must be confirmed by PCR, and the presence of the HAC carrying factor VIII gene must be confirmed by staining and fluorescence in situ (FISH) analysis. Immunostaining and RT-PCR confirmed the disappearance of factor VIII in vitro differentiation induction and the disappearance of factor VIII in megakaryocyte and platelet differentiation. This article describes induction of megakaryocyte and platelet-specific factor-4 (PF4) expression in vitro and induction of tissue-specific factor VIII expression. In the past year, the construction of VIII factor carrying artificial chromosome (MAC) was carried out by iPS cells, and the same method was obtained by using it in vivo. This year's research on the treatment results has been conducted in a number of ways.
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
人工染色体ベクターを用いた新規血友病A遺伝子治療法の開発
使用人工染色体载体开发新型血友病 A 基因治疗方法
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:S.Mizukami;M.Hosoda;T.Satake;S.Okada;Y.Hori;T.Furuta;K.Kikuchi;Makoto Taniguchi;Satoshi Okada;矢倉 裕奈
- 通讯作者:矢倉 裕奈
ヒト人工染色体を用いた血小板特異的FVIII発現iPS細胞の作製―新規治療法確立へ向けて―
使用人类人工染色体创建血小板特异性表达FVIII的iPS细胞 -建立新的治疗方法-
- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:S.Mizukami;M.Hosoda;T.Satake;S.Okada;Y.Hori;T.Furuta;K.Kikuchi;Makoto Taniguchi;Satoshi Okada;矢倉 裕奈;岡田智;矢倉 裕奈
- 通讯作者:矢倉 裕奈
スフィンゴミエリン合成酵素1の遺伝子欠損マウスは血小板数減少を来す
缺乏鞘磷脂合酶 1 基因的小鼠血小板计数减少。
- DOI:
- 发表时间:2010
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:長田健;坂井宏隆;Natsuko Inagaki;Natsuko Inagaki;Natsuko Inagaki;稲垣奈都子;林輝
- 通讯作者:林輝
Effect of dibutyryl cyclic adenosine monophosphate on the gene expression of plasminogen activator inhibitor-1 and tissue factor in adipocytes
二丁酰环磷酸腺苷对脂肪细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1和组织因子基因表达的影响
- DOI:
- 发表时间:
- 期刊:
- 影响因子:7.5
- 作者:S.Mizukami;M.Hosoda;T.Satake;S.Okada;Y.Hori;T.Furuta;K.Kikuchi;Makoto Taniguchi
- 通讯作者:Makoto Taniguchi
Transcription factor NEAT but not NF-κB is essential for thrombin-induced tissue factor expression
转录因子 NEAT 而不是 NF-κB 对于凝血酶诱导的组织因子表达至关重要
- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:S.Mizukami;M.Hosoda;T.Satake;S.Okada;Y.Hori;T.Furuta;K.Kikuchi;Makoto Taniguchi;Satoshi Okada;矢倉 裕奈;岡田智;矢倉 裕奈;Satoshi Okada;矢倉裕奈
- 通讯作者:矢倉裕奈
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