BADのアルギニンメチル化―リン酸化修飾の拮抗によるアポトーシス制御の解析

BAD精氨酸甲基化-磷酸化修饰拮抗作用对细胞凋亡的调控分析

• 批准号: 10J00366
• 负责人: 坂巻 純一
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J00366/
• 关键词: アルギニンメチル化; PRMT1; アポトーシス; BAD; Akt; リン酸化

PRMT1(protein arginine methyltransferase 1)はS-アデノシルメチオニンをメチル基供与体として、タンパク質のアルギニン残基にメチル基を転移する酵素である。先行研究において、当研究グループはPRMT1が転写因子FOXO1をメチル化することを明らかにした。このメチル化はFOXO1のAktリン酸化コンセンサス配列(RxRxxS/T、xは任意のアミノ酸)内の2ヶ所のアルギニン残基に起こり、Aktによるリン酸化を阻害する(Yamagata, K. et al. Mol.cell 2008)。私は、PRMT1がRxRモチーフを標的として基質をメチル化すること、そしてこの配列がAktコンセンサス配列中に含まれる点に着目し、このPRMT1によるメチル化制御がRxRxxS/T配列を有する他のAkt基質タンパク質にも起こりうるのではないかと考えた。この可能性を検証した結果、アポトーシス制御因子であるBADがPRMT1によりアルギニンメチル化修飾を受けることが明らかになった。BADはミトコンドリア膜上で機能するアポトーシス促進因子であるが、通常はAktによってリン酸化を受け、細胞内局在がミトコンドリアから細胞質へと移行し、その機能が抑制されている。私は、PRMT1がBADのAktリン酸化コンセンサス配列中の2カ所のアルギニン残基をメチル化し、AktによるBADのリン酸化を直接阻害することを明らかにした。さらに、このアルギニンメチル化によるリン酸化の抑制がBADのミトコンドリア局在とアポトーシス誘導能に重要であることを示した。以上、本研究によりアルギニンメチル化によるBADの新規制御機構を明らかにし、さらに、Aktコンセンサス配列内のアルギニンメチル化がAktによるリン酸化を阻害するという、新たなAktシグナル伝達制御機構を示した。

PRMT1 (protein arginine methyltransferase 1) は S - ア デ ノ シ ル メ チ オ ニ ン を メ チ ル base body and supply と し て, タ ン パ ク qualitative の ア ル ギ ニ ン residues に メ チ ル base を planning move す る enzyme で あ る. Leading research に お い て, when the グ ル ー プ は PRMT1 が planning write factor FOXO1 を メ チ ル change す る こ と を Ming ら か に し た. こ の メ チ ル change は FOXO1 の Akt リ ン acidification コ ン セ ン サ ス match column (RxRxxS/T, x は arbitrary の ア ミ ノ acid) の within 2 ヶ の ア ル ギ ニ ン residues に up こ り, Akt に よ る リ ン acidification を resistance against す る (Yamagata, k. et al. Mol. Cell, 2008). Private は, PRMT1 が RxR モ チ ー フ を mark と し て matrix を メ チ ル change す る こ と, そ し て こ の match column が Akt コ ン セ ン サ ス match column contains に ま れ る point に mesh し, こ の PRMT1 に よ る メ チ ル the suppression が RxRxxS/T match column を have す る he の Akt matrix タ ン パ ク qualitative に も up こ り う る の で は な い Youdaoplaceholder3 と tests えた. こ の possibility を 検 card し た results, ア ポ ト ー シ ス suppression factor で あ る BAD が PRMT1 に よ り ア ル ギ ニ ン メ チ ル chemical modified を by け る こ と が Ming ら か に な っ た. BAD は ミ ト コ ン ド リ ア membrane function of で す る ア ポ ト ー シ ス promoting factor で あ る が, usually は Akt に よ っ て リ ン acidification を け, intracellular bureau in が ミ ト コ ン ド リ ア か ら cytoplasm へ と transitional し, そ の function が inhibit さ れ て い る. Private は, PRMT1 が BAD の Akt リ ン acidification コ ン セ ン サ ス match column の 2 カ の ア ル ギ ニ ン residues を メ チ ル し and Akt に よ る BAD の リ ン acidification を direct resistance against す る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, こ の ア ル ギ ニ ン メ チ ル change に よ る リ ン acidification の inhibit が BAD の ミ ト コ ン ド リ ア bureau in と ア ポ ト ー シ ス can induce に important で あ る こ と を shown し た. Above, this study に よ り ア ル ギ ニ ン メ チ ル change に よ る BAD の new regulation imperial institutions を Ming ら か に し, さ ら に, Akt コ ン セ ン サ ス match column の ア ル ギ ニ ン メ チ ル change が Akt に よ る リ ン acidification を resistance against す る と い う, new た な Akt シ グ ナ ル 伝 imperial institutions making を shown し た.

项目成果

Arginine methylation of BAD counteracts its phosphorylation and inactivation by AKT

BAD 的精氨酸甲基化抵消了 AKT 对其的磷酸化和失活

• 发表时间: 2010
• 作者: Oda;Takashi;松村充;小田隆史;坂巻純一;松村充;小田隆史;坂巻純一
• 通讯作者: 坂巻純一

医学のあゆみ～転写因子修飾の新しい展開～

医学史-转录因子修饰的新进展-

• 发表时间: 2011
• 作者: 坂巻純一;深水昭吉
• 通讯作者: 深水昭吉

アポトーシス制御因子BADのアルギニンメチル化はAktによるリン酸化に拮抗する

凋亡调节因子 BAD 的精氨酸甲基化拮抗 Akt 的磷酸化

• 发表时间: 2011
• 作者: Oda;Takashi;松村充;小田隆史;坂巻純一
• 通讯作者: 坂巻純一

Arginine methylation of BCL-2 antagonist of cell death (BAD) counteracts its phosphorylation and inactivation by Akt

• DOI: 10.1073/pnas.1015328108
• 发表时间: 2011-04-12
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Sakamaki, Jun-ichi;Daitoku, Hiroaki;Fukamizu, Akiyoshi
• 通讯作者: Fukamizu, Akiyoshi

GSK3β regulates gluconeogenic gene expression through HNF4α and FOXO1

• DOI: 10.3109/10799893.2012.660531
• 发表时间: 2012-04-01
• 期刊: JOURNAL OF RECEPTORS AND SIGNAL TRANSDUCTION
• 影响因子: 2.8
• 作者: Sakamaki, Jun-ichi;Daitoku, Hiroaki;Fukamizu, Akiyoshi
• 通讯作者: Fukamizu, Akiyoshi