自然免疫で働くユビキチン化およびISG化E3リガーゼの機能と生理的意義の解明

阐明在先天免疫中起作用的泛素化和 ISG 连接的 E3 连接酶的功能和生理意义

• 批准号: 10J00577
• 负责人: 有元 啓一郎
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J00577/
• 关键词: ユビキチン; ISG15; RNF125; TRIM23; UBE1L; 自然免疫; Herc6; IFN産生シグナル

当該年度における研究について以下に示す(<1>～<4>)。<1>(1)ISG化修飾のウイルス感染に対する効果、(2)フリーのISG15およびISG15化修飾の生理的意義について調べるため、ISG15E3リガーゼであるHerc6ノックアウトマウスを使用し、米国渡航先機関において、生体内のフリーのISG15、ISG15化修飾をコントロールできるISG15化関連酵素を組み合わせたダブルノックアウトマウスを作製中である。すでに数種類のダブルノックアウトマウスが完成しており、致死表現型を示すマウスについて解析を進めている。<2>RIG-Iを分解する酵素として報告した(2007,PNAS)ユビキチンE3リガーゼ、RNF125のノックアウトマウスはMEF(mouse embryonic fibroblast)を使用した実験により、RNF125ノックアウトの細胞でウイルス感染後のIFN産生が上昇していることを確認した。現在はリンパ球増殖能についても調べている。<3>また、ウイルス感染後の生体防御に重要なユビキチンE3リガーゼとして報告したTRIM23(2010,PNAS)がNEMOをK27typeでユビキチン化する詳細な証拠、メカニズムを調べている。<4>さらに、ISG15化E1リガーゼUBE1Lのノックアウトマウスと癌亢進の関係に着目しマイクロアレイ解析を行ったところ、EGFRシグナルを増加させる新規癌亢進遺伝子を発見した。この遺伝子を強制発現するとEGFRのリン酸化の上昇が見られ、逆にノックダウンしたところ、EGF刺激後のEGFRリン酸化が著しく減少した。現在はxenograftの実験により、この遺伝子が生体内で癌亢進に働くことを示すとともに、ISG15との関連についても調べている。

When the year is under study, the following is indicated (~).<1><4><1>(1) The effect of ISG modification on ISG infection;(2) The physiological significance of ISG 15 and ISG 15 modification;(3) The use of ISG 15 and ISG 15;(4) The use of ISG 15 and ISG 15;(5) The use of ISG 15 and ISG 15;(6) The use of ISG 15 and ISG 15;(7) The use of ISG 15 and ISG 15;(8) The use of ISG 15 and ISG 15;(9) The use of ISG 15 and ISG 15;(10) The use of ISG 15 and ISG 15;(11) The use of ISG 15 and ISG 15;(12) The use of ISG 15 and ISG 15;(13) The use of ISG 15 and ISG 15;(14) The use of ISG 15 and ISG 15;(9) The use of ISG 15 and ISG 15;(9) The use The analysis of several types of phenotypes is completed and the lethal phenotype is displayed. <2>RIG-I-decomposing enzymes were reported in (2007, PNAS) to increase IFN production in cells infected with RIG-I and RNF125-containing MEF (mouse embryonic fibroblast). Now, you can change the color of your hair. <3>Report TRIM 23 (2010, PNAS) on the importance of biological defense after infection with NEMO and K27 type. <4>In addition, ISG 15, E1, UBE 1L and EGFR have been added to the analysis of the relationship between cancer and hyperactivity. EGFR protein acidification increased after EGF stress, decreased after EGF stimulation, and decreased after EGF stress. Now, Xenograft's implementation, transmission and development of cancer in vivo, and ISG 15 's related to the development of cancer in vivo.

项目成果

Polyubiquitin conjugation to NEMO by triparite motif protein 23 (TRIM23) is critical in antiviral defense

• DOI: 10.1073/pnas.1004621107
• 发表时间: 2010-09-07
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Arimoto, Kei-ichiro;Funami, Kenji;Shimotohno, Kunitada
• 通讯作者: Shimotohno, Kunitada