权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

門脈圧亢進症の病態生理における胆汁酸とその受容体FXRの役割

胆汁酸及其受体 FXR 在门脉高压病理生理学中的作用

基本信息

批准号：
10J00923
负责人：
貴田大樹
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J00923/
关键词：
胆汁酸受容体血管内皮細胞 TGR5 血管透過性炎症 cAMP actin細胞骨格胆汁酸 NO eNOS Akt Ca^<2+>血管平滑筋 PDGF-BB endothelin-1 ERK1/2 mTOR

项目摘要

本研究は胆汁酸受容体に着目し、門脈圧亢進症の病態生理を明らかにすることを目的として行った。今年度は主に門脈圧亢進症の病態の重要な構成要素である炎症反応の一つ、血管透過性にTGR5の活性化がどう影響するか検討した。野生型のFVBマウスの耳介に炎症誘発物質であるcroton oilを塗布すると、静脈内投与した色素が耳介組織中に多量に漏出し、耳介組織の浮腫が形成された。TGR5作動薬であるTLCAを皮内投与すると、この色素漏出および浮腫形成が有意に抑制されたことから、TGR5の刺激は炎症刺激による血管透過性の亢進を抑制することが示唆された。さらに、血管内皮細胞に直接作用して血管透過性を亢進することが知られているvascular endothelial growth factorの皮内投与による色素漏出および浮腫も、TLCAの皮内投与によって抑制された。ウシ大動脈内皮細胞にTLCAを処置すると、細胞層の電気抵抗値が上昇した。さらに、TLCAの処置は内皮細胞のdextran分子に対する透過性も抑制した。これらの結果から、TGR5の刺激が内皮細胞のバリア機能を強化することが示唆された。TLCA処置によるバリア機能の強化は、siRNAによるTGR5のノックダウン、protein kinase A (PKA)阻害剤およびRhoGTPaseであるRac1の阻害剤の前処置によって抑制された。また、TLCAを処置すると、内皮細胞内cAMPの量が増加し、細胞辺縁におけるactin線維の重合が促進された。以上の結果から、内皮細胞において、TGR5の刺激は細胞内cAMPの増加、PKA、Rac1の活性化を介して、actin細胞骨格の再構築が引き起こされ、バリア機能が強化されることがわかった。また、これによって門脈圧亢進症の病態の重要な構成要素である炎症反応を抑制することが示唆された。

This study is based on the purpose of bile acid receptors and the pathological physiology of portal venous hypertension. This year, we focus on the important components of the pathogenesis of portal venous hypertension, including inflammatory reaction and vascular permeability, including the activation of TGR5 and its impact. The inflammation-inducing substance of wild-type FVB in the ear is coated with croton oil, and the pigment is injected intravenously and leaks out in large amounts in the ear tissue, causing swelling in the ear tissue. The action of TGR5 can be achieved through intradermal administration of TLCA, which can prevent pigment leakage and edema formation, and can also be intentionally inhibited. TGR5 stimulates inflammation, stimulates inflammation, and inhibits vascular permeability.さらに, vascular endothelial cells have a direct effect on vascular endothelial growth. Intradermal administration of factor can reduce pigment leakage and reduce edema, and intradermal administration of TLCA can reduce pigment leakage and reduce swelling. The aortic endothelial cells are treated with TLCA and the resistance of the cell layer is increased.さらに、TLCAのtreatmentはdextranmoleculesに対するpermeabilityもinhibitionしたof endothelial cells. The function of endothelial cells stimulated by TGR5 and the function of endothelial cells are strengthened. TLCA treatment function enhancement, siRNA TGR5 treatment, protein kinase A (PKA) inhibitor of RhoGTPase and Rac1 inhibitor before treatment.また、TLCAをtreatmentすると、The amount of cAMP in endothelial cells increasesがし、The cell 躺縁におけるactin line dimensionの coincides and promotesされた. The results of the above are: Endothelial cell activity, TGR5 stimulation, increase in intracellular cAMP, PKA, and Rac1 activity Sexualization is introduced, actin cell structure is restructured, and actin cell structure is restructured, and actin is strengthened. It is an important component of the pathology of portal venous hyperplasia and is an important component of inflammation and reaction. It is an inhibitor of inflammation and inflammation.