門脈圧亢進症の病態生理における胆汁酸とその受容体FXRの役割

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本研究は胆汁酸受容体に着目し、門脈圧亢進症の病態生理を明らかにすることを目的として行った。今年度は主に門脈圧亢進症の病態の重要な構成要素である炎症反応の一つ、血管透過性にTGR5の活性化がどう影響するか検討した。野生型のFVBマウスの耳介に炎症誘発物質であるcroton oilを塗布すると、静脈内投与した色素が耳介組織中に多量に漏出し、耳介組織の浮腫が形成された。TGR5作動薬であるTLCAを皮内投与すると、この色素漏出および浮腫形成が有意に抑制されたことから、TGR5の刺激は炎症刺激による血管透過性の亢進を抑制することが示唆された。さらに、血管内皮細胞に直接作用して血管透過性を亢進することが知られているvascular endothelial growth factorの皮内投与による色素漏出および浮腫も、TLCAの皮内投与によって抑制された。ウシ大動脈内皮細胞にTLCAを処置すると、細胞層の電気抵抗値が上昇した。さらに、TLCAの処置は内皮細胞のdextran分子に対する透過性も抑制した。これらの結果から、TGR5の刺激が内皮細胞のバリア機能を強化することが示唆された。TLCA処置によるバリア機能の強化は、siRNAによるTGR5のノックダウン、protein kinase A (PKA)阻害剤およびRhoGTPaseであるRac1の阻害剤の前処置によって抑制された。また、TLCAを処置すると、内皮細胞内cAMPの量が増加し、細胞辺縁におけるactin線維の重合が促進された。以上の結果から、内皮細胞において、TGR5の刺激は細胞内cAMPの増加、PKA、Rac1の活性化を介して、actin細胞骨格の再構築が引き起こされ、バリア機能が強化されることがわかった。また、これによって門脈圧亢進症の病態の重要な構成要素である炎症反応を抑制することが示唆された。