3次元RISM理論による嗅覚受容体における分子認識機構の解明

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本研究では、嗅覚受容体のなかでもマウスなどの哺乳類の嗅覚受容体を研究対象とした。これらの嗅覚受容体について、Homology Modelingにより構造を再現し、3次元RISM理論により認識部位を特定した。平成23年度の研究計画では、1年次課題の達成後、複数の変異体と種々の匂い物質との親和性の比較を行うことを目標としたが、既存の方法論では課題達成は困難であることが分かった。そこで、受入研究者である平田先生より提案があり、より汎用的な、分子認識問題のための理論および計算手法・ユーティリティーツールを開発することを試みた。この方法を用い、フォスフォリパーゼA2-アスピリン結合系の解析を試みた。フォスフォリパーゼA2は、発熱や痛みのもとになるアラキドン酸を合成することで知られている。また近年、非ステロイド性の薬剤として有名な、アスピリンも結合することが実験によって明らかにされ、新薬の開発にも繋がるため、創薬分野でモデルタンパク質の一つとされている系である。新手法より得られた3次元分布関数からリガンド分子の位置と配向を決定するため、"平均場"及び"重ね合せ"に基づくスコア関数を用意し、リガンド分子の位置・配向性を評価した。用意したスコア関数におけるトップスコアの構造は、結合サイト内においてX線構造を再現するような配向性を持っていることが分かった。この成果は、開発されたツールにより当初目的としていた嗅覚受容体の新規匂い物質の理論的な予測に限らず、ドラッグディスカバリーやドラッグデザインといった創薬分野にも拡張できることを意味している。