ウォルフ管の雄性化誘導におけるアンドロゲンシグナルの作用機構の解析

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胎児期に形成されるウォルフ管はアンドロゲンの作用を受けてその雄性化が誘導され、精巣上体などの雄性生殖管へと分化する。しかし、このときの分子機構についてはほとんど分かっていない。当該年度は、前年度に引続き、ウォルフ管雄性化誘導におけるアンドロゲンの作用機構を分子レベルで解明することを目的とし、以下の解析を行った。まず、アンドロゲン受容体遺伝子ノックアウト(ARKO)マウスと野生型マウスの性分化開始直後のウォルフ管を用いて、遺伝子発現の違いをDNAマイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、分泌機能、脂質代謝系、解糖系関連遺伝子のほか、EFG(上皮成長因子)やFGF(線維芽細胞増殖因子)シグナル制御因子がアンドロゲンシグナル標的候補遺伝子として抽出きれた。これらの成果は、遺伝子改変マウスを用いて、性分化過程におけるアンドロゲン依存的分子シグナル経路を個体レベルで網羅的かつ体系的に解析した初めての報告であり、今後の性分化研究に重要な知見を与えると思われる。EGFは間葉上皮相互作用を介して雄性化への関与が示唆されている細胞増殖因子であるが、アンドロゲンとの相互作用機構については不明な点が多い。上記マイクロアレイ解析によって抽出された標的遺伝子のなかから、EGF/FGFシグナルに関連するものの発現局在をin situ hybridization法にて解析したところ、ウォルフ管間葉に局在していた。また、EGFやFGFシグナルに共通のシグナル調節キナーゼ(ERK)の活性化を組織免疫染色法にて解析したところ、ウォルフ管上皮に局在していた。これらの結果は、当該遺伝子が長年不明であったアンドロゲンによる間葉-上皮間相互作用を担う間葉由来性因子特定に新規の知見を与えうるものである。今後の更なる解析と合わせ、未解明であった間葉-上皮相互作用におけるアンドロゲンシグナルの下流分子機構解明につながると考えられる。