多様性志向型新規複素環合成法の開発とCK2を標的とする腎炎治療薬創製への応用

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研究代表者は、慢性腎炎の新規治療標的として期待されるプロテインキナーゼCK2に対する阻害剤の開発研究を行っている。最近、所属研究グループによりフェニルピラゾールを中心骨格とする新規CK2阻害剤リード化合物が見出された。研究代表者は本化合物の結合モード予測に基づき、ベンゾ[g]インダゾールを中心骨格とする新規候補化合物をデザインし、少数の誘導体の合成及び活性評価を行った結果、高活性なCK2阻害剤を見出すことに成功した。本年度の研究においては、ベンゾ[g]インダゾール誘導体の効率的合成を目的として、金触媒を用いた多様性志向型新規ジヒドロピラゾール合成法の開発と新規CK2阻害剤創製への応用研究を行った。以下にその概略を示す。1.金触媒による三成分環形成反応を用いた新規ジヒドロピラゾール合成法の開発末端アルキン、ヒドラジン誘導体、及びアルデヒドまたはケトンに対して金触媒を作用させることにより、三成分環形成反応が進行することを見出した。本反応により、これまで効率的な合成法が少なかった多置換ジヒドロピラゾール誘導体を容易に合成することが可能となった。さらに、本反応のアルキン成分として1,2-ジアルキニルベンゼン誘導体を用いることにより連続環化反応が進行し、ジヒドロベンゾ[g]インダゾール骨格を一挙に構築することにも成功した。2.ベンゾ[g]インダゾール誘導体の合成とCK2阻害活性評価上記の反応を鍵反応として、様々な置換基を有するベンゾ[g]インダゾール誘導体を合成し、CK2阻害活性を評価した。その結果、リード化合物であるフェニルピラゾール誘導体を超える活性を有する新規CK2阻害剤を見出すことに成功した。