長期環境要因負荷動物でのグルココルチコイド受容体の病態的意義に関する研究

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臨床で用いられている既存の抗うつ薬では治療抵抗性の患者が30-50%という高い割合で存在することが報告されており、従来の抗うつ薬とは異なる作用点をもつ新規うつ病治療薬の開発が望まれている。本研究ではうつ病態の解明や新規治療標的分子の発見を目指し、グルココルチコイド受容体の機能を破綻させた「グルココルチコイド長期負荷マウス」を用いて、グルタミン酸神経系に着目した検討を行った。視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA系)の機能異常は一部難治性うつ病態に関与していることが示唆されているが、本研究ではこれまでに、グルココルチコイド長期負荷マウスのうつ様行動が三環系抗うつ薬デシプラミンによっては改善されないことを見出している。さらに、選択的セロトニン再取り込阻害薬(SSRI)であるフルオキセチンやセルトラリンも本マウスのうつ様行動に対して改善作用を示さないことを見出し、本モデルマウスが一部治療抵抗性うつ病態を反映している可能性を見出した。一方で、代謝型グルタミン酸2/3受容体拮抗薬が本マウスのうつ様行動を改善することを見出し、グルタミン酸神経系を標的とした治療戦略が有効である可能性が示唆された。さらに、mGluR2/3拮抗薬はグルココルチコイド長期負荷マウスにおいて認められる脱分極刺激による大脳皮質DA遊離上昇の増強を、抗うつ様作用を示す用量において有意に抑制することを見出した。一方、本マウスに対して抗うつ様作用を示さなかったデシプラミンやフルオキセチンでは、このような大脳皮質DA遊離上昇の抑制作用は認められなかった。以上の結果から、コルチコステロン慢性投与マウスの大脳皮質DA神経機能の亢進とmGluR2/3拮抗薬による抑制作用が、本モデルマウスのうつ様行動発現とその改善に関与していることが示唆された。