長期環境要因負荷動物でのグルココルチコイド受容体の病態的意義に関する研究

长期环境因素作用下动物体内糖皮质激素受体的病理意义研究

基本信息

  • 批准号:
    10J03342
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2010 至 2011
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

臨床で用いられている既存の抗うつ薬では治療抵抗性の患者が30-50%という高い割合で存在することが報告されており、従来の抗うつ薬とは異なる作用点をもつ新規うつ病治療薬の開発が望まれている。本研究ではうつ病態の解明や新規治療標的分子の発見を目指し、グルココルチコイド受容体の機能を破綻させた「グルココルチコイド長期負荷マウス」を用いて、グルタミン酸神経系に着目した検討を行った。視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA系)の機能異常は一部難治性うつ病態に関与していることが示唆されているが、本研究ではこれまでに、グルココルチコイド長期負荷マウスのうつ様行動が三環系抗うつ薬デシプラミンによっては改善されないことを見出している。さらに、選択的セロトニン再取り込阻害薬(SSRI)であるフルオキセチンやセルトラリンも本マウスのうつ様行動に対して改善作用を示さないことを見出し、本モデルマウスが一部治療抵抗性うつ病態を反映している可能性を見出した。一方で、代謝型グルタミン酸2/3受容体拮抗薬が本マウスのうつ様行動を改善することを見出し、グルタミン酸神経系を標的とした治療戦略が有効である可能性が示唆された。さらに、mGluR2/3拮抗薬はグルココルチコイド長期負荷マウスにおいて認められる脱分極刺激による大脳皮質DA遊離上昇の増強を、抗うつ様作用を示す用量において有意に抑制することを見出した。一方、本マウスに対して抗うつ様作用を示さなかったデシプラミンやフルオキセチンでは、このような大脳皮質DA遊離上昇の抑制作用は認められなかった。以上の結果から、コルチコステロン慢性投与マウスの大脳皮質DA神経機能の亢進とmGluR2/3拮抗薬による抑制作用が、本モデルマウスのうつ様行動発現とその改善に関与していることが示唆された。
Clinical で い ら れ て い る existing の resistance う つ 薬 で は treatment resistance の が 30-50% in patients with と い う high い cut or exist で す る こ と が report さ れ て お り, 従 の resistance う つ 薬 と は different な る point を も つ new rules う つ disease treatment 薬 の open 発 が hope ま れ て い る. This study で は う つ pathological の interpret や new rules on treatment of the underlying molecular の 発 see を refers し, グ ル コ コ ル チ コ イ ド by let body の function flaw を さ せ た "グ ル コ コ ル チ コ イ ド long-term load マ ウ ス" を with い て, グ ル タ ミ ン acid god に 経 department with mesh し た 検 line for を っ た. Depending on the lower part of the bed - pituitary - adrenal cortex (HPA) の parafunction は a refractory う つ pathological に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て い る が, this study で は こ れ ま で に, グ ル コ コ ル チ コ イ ド long-term load マ ウ ス の う つ others action が three-ring system anti う つ 薬 デ シ プ ラ ミ ン に よ っ て は improve さ れ な い こ と を shows し て い Youdaoplaceholder0. さ ら に, sentaku セ ロ ト ニ ン again take り 込 resistance against 薬 (SSRI) で あ る フ ル オ キ セ チ ン や セ ル ト ラ リ ン も this マ ウ ス の う つ others action に し seaborne て を improve role さ な い こ と を see し, this モ デ ル マ ウ ス が a treatment resistance う つ pathological を reflect し て い る を likely see a し た. Party で, metabolic type グ ル タ ミ ン acid two-thirds by let body antagonism 薬 が this マ ウ ス の う つ others action を improve す る こ と を see し, グ ル タ ミ ン acid god 経 department を mark と し た treatment 戦 slightly が have sharper で あ が る possibility in stopping さ れ た. さ ら に, mGluR2/3 antagonist 薬 は グ ル コ コ ル チ コ イ ド long-term load マ ウ ス に お い て recognize め ら れ る points off very stimulating に よ る big 脳 cortex DA free up の raised strong を, resisting う つ を others role す dosage に お い て intentionally に inhibit す る こ と を shows し た. One party, the マ ウ ス に し seaborne て resistance う つ を others role さ な か っ た デ シ プ ラ ミ ン や フ ル オ キ セ チ ン で は, こ の よ う な big DA free up の 脳 cortex inhibition は recognize め ら れ な か っ た. の above results か ら, コ ル チ コ ス テ ロ ン cast with chronic マ ウ ス の big の DA god 経 脳 cortex function hyperfunction と mGluR2/3 antagonist 薬 に よ る inhibition が, this モ デ ル マ ウ ス の う つ 発 others in action now と そ の improve に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

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グルココルチコイド長期負荷マウスにおける代謝型グルタミン酸2/3受容体拮抗薬の抗うつ様作用と前頭葉ドパミン神経機能の関与
代谢型谷氨酸 2/3 受体拮抗剂的抗抑郁样作用以及长期糖皮质激素负荷小鼠额叶多巴胺能神经功能的参与
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    矢野耕史;吾郷由希夫;荒木良太;平松直樹;田熊一敞;松田敏夫
  • 通讯作者:
    松田敏夫
コルチコステロン慢性投与マウスのうつ様行動と大脳皮質ドパミン神経機能に対する代謝型グルタミン酸2/3受容体アンタゴニストの作用
代谢型谷氨酸 2/3 受体拮抗剂对长期服用皮质酮的小鼠抑郁样行为和皮质多巴胺能功能的影响
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    矢野耕史;吾郷由希夫;荒木良太;平松直樹;田熊一敞;松田敏夫
  • 通讯作者:
    松田敏夫
長期隔離飼育によるマウス脳代謝型グルタミン酸2/3受容体の発現増加
长期隔离饲养导致小鼠脑代谢谷氨酸2/3受体表达增加
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    鷲田侑亮;荒木良太;矢野耕史;川崎俊之;尾上浩隆;吾郷由希夫;田熊一敞;松田敏夫
  • 通讯作者:
    松田敏夫
長期隔離飼育負荷マウス脳での代謝型グルタミン酸2/3受容体機能解析
长期隔离小鼠大脑中代谢型谷氨酸 2/3 受体的功能分析。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    川崎俊之;吾郷由希夫;矢野耕史;馬場明道;松田敏夫;尾上浩隆
  • 通讯作者:
    尾上浩隆
Increased binding of cortical and hippocampal group II metabotropic glutamate receptors in isolation-reared mice
  • DOI:
    10.1016/j.neuropharm.2010.10.009
  • 发表时间:
    2011-02-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.7
  • 作者:
    Kawasaki, Toshiyuki;Ago, Yukio;Matsuda, Toshio
  • 通讯作者:
    Matsuda, Toshio
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矢野 耕史其他文献

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