HSP70、及びアポトーシス誘導に着目した、NSAIDs潰瘍克服のための基礎研究

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私は、胃粘膜での種々のHSPsの発現をmRNAレベルで検討した。その結果野生型マウスにおいて、インドメタシン投与依存にhsp70 mRNAが誘導され、この誘導がHSF1欠損マウスでは見られないことを見出した。一方、インドメタシンは他のhspのmRNA発現には影響を与えなかった。この結果から私は、HSP70に注目して以降の検討を行った。イムノブロット法および組織免疫染色法でHSP70の発現を検討した結果、インドメタシン投与依存にHSP70の誘導が見られ、この誘導はHSF1欠損マウスでは見られなかった。また、インドメタシン投与による胃粘膜でのアポトーシス誘導をTUNEL法で検討したところ、野生型マウスではインドメタシン投与後にTUNEL陽性細胞(アポトーシスを起こした)細胞の増加が見られたが、この増加はHSF1欠損マウスでは見られなかった。以上の結果から私は、HSF1依存的に誘導されるHSP70は、インドメタシン依存の胃粘膜細胞のアポトーシス誘導を抑制することにより、胃潰瘍の形成を抑制している可能性を考えた。この考えを検証するために、HSP70過剰発現マウス、及びその野生型マウスを用いて検討した。野生型マウスに比べ、HSP70過剰発現マウスではインドメタシン潰瘍の形成が有意に抑制されていた。また、HSP70過剰発現マウスでは野生型マウスに比べ、インドメタシン依存の胃粘膜細胞のアポトーシス誘導が顕著に抑制されていた。以上の結果から、HSP70はアポトーシス誘導を抑制することにより、NSAIDs潰瘍の形成を抑制していることが示唆された。