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アミロイドβのC末端領域の立体構造解析に基づいた凝集阻害剤の開発

基于β淀粉样蛋白C末端区域的3D结构分析开发聚集抑制剂

基本信息

批准号：
10J04068
负责人：
佐藤瑞穂
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の原因物質と考えられている42残基のアミロイドβ(Aβ)は凝集することで神経細胞毒性を示す.近年,準安定な凝集中間体であるAβ42オリゴマー(2-4量体)が毒性本体であることが指摘されており,オリゴマーの構造解析はAβ42の毒性発現メカニズムを解析する上で重要と考えられる.Aβ42の高いオリゴマー形成能は,C末端領域におけるターン構造やβ-シート構造の有無に起因している.本研究では,特にAβ42の二量体に着目し,C末端領域の構造解析を目的として二量体の合成を行った.さらに,Aβ42の凝集を阻害する化合物の探索を,天然フラボノイドを中心に行い,その作用機序がC末端領域に関与しているかどうかを検討した.前年度までに合成が完了した28番目のリジン(Lys28)側鎖にアジド基を持つAβ42と,Lys28をプロパルギルグリシンに置換したAβ42を用いて,Huisgen反応によりAβ42の二量体の合成を試みたが,反応中のAβ42変異体の凝集を抑えることが困難であった.そのため,前々年度に検討していたジアミノピメリン酸をリンカーとして30番目のAla残基で架橋する合成法について再検討した結果,マイクロ波技術を取り入れることによって二量体の合成に成功した.一方,天然フラボノイドによるAβ42凝集抑制に重要な構造因子ならびにAβ42との作用部位を検討するため,複数のカテコール系および非カテコール系フラボノイドのAβ42凝集抑制能を調べた.その結果,カテコール系フラボノイドはタキシフォリンと同様にLys残基とマイケル付加体を形成することで凝集を抑制する一方,カテコール構造をもたない平面性が高いフラボノイドは,Phe残基との芳香環どうしのπ/πスタッキングを介して抑制している可能性が高いことが明らかになった.本結果は,フラボノイドによるAβ42の凝集抑制機構を明快に説明できるだけでなく,その作用部位がC末端領域ではないことを示唆するものである.

The causative substance of AD was examined by 42 residues of A β(Aβ), which showed cytotoxicity to neurocytes. In recent years, quasi-stable aggregation intermediate Aβ42 (2-4 quantities) has been found to be toxic in nature. Structural analysis of Aβ42 has been important in the analysis of toxic development. The formation of Aβ 42 in high concentration, the structure of A β 42 in C-terminal domain and the existence of β-structure have been studied. In this study, the structural analysis of the C terminal domain and the synthesis of the Aβ42 binary molecule were studied. In this paper, we explore the compounds that inhibit aggregation of Aβ42, and explore the mechanism of action in the C-terminal domain. In the previous year, the synthesis of A β 42 was completed, and the aggregation of Aβ 42 in Huisgen reaction was inhibited. The previous year's review was conducted on the synthesis of two molecules by bridging 30 Ala residues. The results showed that the synthesis of two molecules by using the technology of microwave was successful. On the one hand, natural Aβ42 aggregation inhibition is an important structural factor, and on the other hand, Aβ 42 aggregation inhibition is modulated by multiple Aβ42 aggregation inhibition factors. As a result, the aggregation of Lys residues and aromatic rings is inhibited, and the planarity of Lys residues and aromatic rings is inhibited. The results show that the aggregation inhibition mechanism of Aβ42 is clearly explained, and the site of action is in the C-terminal region.