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アミロイドβのC末端領域の立体構造解析に基づいた凝集阻害剤の開発

基于β淀粉样蛋白C末端区域的3D结构分析开发聚集抑制剂

基本信息

批准号：
10J04068
负责人：
佐藤瑞穂
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)の原因物質と考えられている42残基のアミロイドβ(Aβ)は凝集することで神経細胞毒性を示す.近年,準安定な凝集中間体であるAβ42オリゴマー(2-4量体)が毒性本体であることが指摘されており,オリゴマーの構造解析はAβ42の毒性発現メカニズムを解析する上で重要と考えられる.Aβ42の高いオリゴマー形成能は,C末端領域におけるターン構造やβ-シート構造の有無に起因している.本研究では,特にAβ42の二量体に着目し,C末端領域の構造解析を目的として二量体の合成を行った.さらに,Aβ42の凝集を阻害する化合物の探索を,天然フラボノイドを中心に行い,その作用機序がC末端領域に関与しているかどうかを検討した.前年度までに合成が完了した28番目のリジン(Lys28)側鎖にアジド基を持つAβ42と,Lys28をプロパルギルグリシンに置換したAβ42を用いて,Huisgen反応によりAβ42の二量体の合成を試みたが,反応中のAβ42変異体の凝集を抑えることが困難であった.そのため,前々年度に検討していたジアミノピメリン酸をリンカーとして30番目のAla残基で架橋する合成法について再検討した結果,マイクロ波技術を取り入れることによって二量体の合成に成功した.一方,天然フラボノイドによるAβ42凝集抑制に重要な構造因子ならびにAβ42との作用部位を検討するため,複数のカテコール系および非カテコール系フラボノイドのAβ42凝集抑制能を調べた.その結果,カテコール系フラボノイドはタキシフォリンと同様にLys残基とマイケル付加体を形成することで凝集を抑制する一方,カテコール構造をもたない平面性が高いフラボノイドは,Phe残基との芳香環どうしのπ/πスタッキングを介して抑制している可能性が高いことが明らかになった.本結果は,フラボノイドによるAβ42の凝集抑制機構を明快に説明できるだけでなく,その作用部位がC末端領域ではないことを示唆するものである.

アルツハイマー disease (AD) の reason material と exam えられている 42 residues のアミロイド beta (A beta) は agglutination することです経 cell toxicity を. God In recent years, quasi stable な agglutination intermediates である A beta 42 オリゴマー amount (2-4) が toxicity ontology であることが blame されており, オリゴマーの structure は発 now A beta 42 の toxicity メカニズムを parsing するで important と exam えられる. A high beta 42 のいオリゴマー can は formation, C terminal areas におけるターン Construct やβ-シトト construct に whether there is に cause やてるるる. This study では, に A beta 42 の 2 quantity body に mesh し, C terminal areas の structure を purpose としの synthetic line をって 2 quantity body た. さらに, A beta 42 の agglutination を resistance against すの explore をる compounds, natural フラボノイドを center line にい, その role machine sequence が C terminal areas に masato and しているかどうかを beg し検た. Finished before annual までに synthetic がした 28 times eye のリジン (Lys28) side chain にアジド base を hold つ A beta 42 と, Lys28 をプロパルギルグリシンに replacement した A beta 42 を use いて, Huisgen anti 応により A beta 42 の 2 quantity body の synthetic を try みたが, anti 応の in A beta 42 - variant の agglutination をえ suppression ることが difficult であった. そのため, annual に々 before beg し検ていたジアミノピメリン acid をリンカーとして 30 times eye の Ala residues bridge でする synthesis について again beg し検た results, マイクロ wave technology を take りれることによって 2 quantity body の synthetic に successful した. Side, natural フラボノイドによる A beta 42 agglutination inhibition に important な structure factor ならびに A beta 42 との working part を beg す検るため, plural のカテコール department および non カテコール department フラボノイドの A beta 42 agglutination inhibition to をべた. その results, カテコール department フラボノイドはタキシフォリンと with others に Lys residue とマイケル FuJiaTi を form することで agglutination を inhibit する, カテコール tectonic をもたなが high いい graphic sex フラボノイドは, Phe residues との aromatic ring どうしの PI/PI スタッキングを interface して inhibit してい likely がるいことが Ming らかになった. This result はフラボノイドによる A beta 42 の agglutination inhibition institutions を lively に illustrate できるだけでなく, その site が C terminal field action ではないことを in stopping するものである.