プリオンの細胞内増殖に関わる分子機構の解析

朊病毒细胞内增殖的分子机制分析

基本信息

批准号：
10J04181
负责人：
山崎剛士
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

伝達性海綿状脳症の病原体、プリオンの主要構成要素は異常型プリオンタンパク質(PrP^<Sc>)であり、プリオンの増殖とPrP^<Sc>の産生は同義と見做すことができる。プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、プリオン感染細胞を用いてPrP^<Sc>産生機構の解析が行われてきた。しかし、プリオンの増殖に必要とされる細胞機構に関しては、未だ十分には理解されていない。そこで、プリオンの細胞内増殖機構を解明するため、PrP^<Sc>の細胞内動態を詳細に解析した。最初にPrP^<Sc>特異的検出法を用いて、プリオン持続感染細胞に存在するPrP^<Sc>の細胞内局在を詳細に解析した。その結果、PrP^<Sc>がエンドサイトーシスに関わる細胞内コンパートメントに広範に存在すること、核近傍の領域と細胞膜の間で循環していることを明らかにした。次にプリオンが細胞内に侵入してから持続感染が成立するまでに必要な細胞内現象を解明するため、PrP^<Sc>接種後の早い段階で、接種材料由来のPrP^<Sc>と細胞で新規に産生されたPrP^<Sc>の細胞内動態をそれぞれ解析した。接種したPrP^<Sc>の大部分が異物の分解に関わる輸送経路に運ばれる一方、新規に産生されたPrP^<Sc>は早期エンドソームやリサイクリングエンドソームなどで顕著に増加した。以上の結果から、接種したPrP^<Sc>あるいは新規に産生されたPrP^<Sc>が、分解に関わる輸送経路から膜受容体などのリサイクルに関わる輸送経路に移行することが、持続感染成立に繋がるプリオンの細胞内増殖の開始に重要であると考えられた。神経細胞内でのPrP^<Sc>の産生は、中枢神経系に認められる神経変性と密接に関係していると考えられている。プリオン感染に起因する神経変性機構を理解するにはさらなる研究が求められるが、本研究から得られた知見は、プリオンの増殖による神経変性機構を解明する上で非常に有用である。

prions的主要成分是一种可传染的海绵脑病的病原体，是异常的prion蛋白（PRP^<sc>），并且可以将PRION增殖和PRP^<sc>产生视为同义词。为了阐明王室的细胞内增殖机制，已经使用感染的细胞对PRP^<sc>生产机制进行了分析。然而，仍未完全理解prion增生所需的细胞机制。因此，为了阐明王室的细胞内增殖机制，我们详细分析了PRP^<SC>的细胞内动力学。首先，使用PRP^<sc>特定检测方法详细分析了prp^<sc>的pRP^<sc>的亚细胞定位。结果表明，PRP^<sc>广泛存在于涉及内吞作用的细胞内室中，并且在核附近的区域和细胞膜附近的区域之间循环。接下来，为了阐明在发生持续感染时细胞内入侵王室所需的细胞内现象，我们分析了PRP^<sc>的细胞内动力学源自接种物和PRP^<sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc^<sc <sc <sc <sc <sc <sc <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <sc> <scemant of sc^s pr pr pr^的。虽然大多数接种的PRP^<sc>被运输到涉及异物降解的运输路线，但在早期和回收的内体中，新生产的PRP^<sc>显着增加。基于上述结果，人们认为，从参与降解的运输途径到涉及回收膜受体的传输途径（例如膜受体）接种了PRP^<sc>或新生产的PRP^<sc>，对于引发导致持续感染的王室的细胞内增殖非常重要。神经元中PRP^<sc的产生被认为与中枢神经系统中发现的神经变性密切相关。需要进一步的研究来了解由prion感染引起的神经退行性机制，但是从这项研究中获得的发现对于阐明由prion proforation引起的神经退行性机制非常有用。