細胞内反応系の統合シミュレーション

本研究の目的は、細胞のがん化機序の解明やその治療に有益な情報を得ることが可能な細胞内反応系の大規模数理モデルを構築することである。本年度は、細胞の生死に関与する細胞周期制御機構およびプログラム細胞死(アポトーシス)誘導経路に焦点を当てた。一般に、放射線等によりDNAが損傷した場合、細胞の増殖を制御する細胞周期の進行は停止し、その間に、DNA損傷は修復される。修復不可能なDNA損傷の場合、アポトーシスにより細胞は死に至るが、そのような状況でも、少数の細胞は、アポトーシスを誘導しないことが知られている。このようなアポトーシス応答の不均一性は、がん細胞の放射線治療等の効率を低下させるため、その発生機序の解明は、治療効率の改善に重要である。本研究では、DNA損傷時アポトーシスを誘導する経路と細胞周期制御機構を統合したモデル(統合モデル)を構築し、アポトーシス応答の不均一性の発生機序解明を試みた。統合モデルでは、細胞周期制御機構およびDNA損傷シグナル伝達経路が細胞の核内に表現され、アポトーシス誘導経路は核外に表現されている。核内の分子数は核外に比べ少数であり、そのような場合、核内の反応にはゆらぎが生じる(内因性ノイズ)。そのため、統合モデルでは、核内を確率論的に、核外を決定論的にシミュレーションした。また、放射線によるDNA損傷を想定し、統合モデルのシミュレーション時には、放射線量(Gy)を入力する。0～6Gyの放射線を適用したシミュレーションを実行した結果、細胞ごとのアポトーシス応答の不均一性が再現され、集団レベルでは、放射線による細胞周期進行の停止時間およびアポトーシス誘導率が、線維肉腫細胞の実験データと良好に一致した。統計解析により、アポトーシス応答の不均一性は、内因性ノイズに起因することが示唆され、さらなる解析により、がん細胞の放射線治療の効率上昇に有用な情報が得られることが期待される。

本研究の目的は、細胞のがん化機序の解明やその治療に有益な情報を得ることが可能な細胞内反応系の大規模数理モデルを構築することである。本年度は、細胞の生死に関与する細胞周期制御機構およびプログラム細胞死(アポトーシス)誘導経路に焦点を当てた。一般に、放射線等によりDNAが損傷した場合、細胞の増殖を制御する細胞周期の進行は停止し、その間に、DNA損傷は修復される。修復不可能なDNA損傷の場合、アポトーシスにより細胞は死に至るが、そのような状況でも、少数の細胞は、アポトーシスを誘導しないことが知られている。このようなアポトーシス応答の不均一性は、がん細胞の放射線治療等の効率を低下させるため、その発生機序の解明は、治療効率の改善に重要である。本研究では、DNA損傷時アポトーシスを誘導する経路と細胞周期制御機構を統合したモデル(統合モデル)を構築し、アポトーシス応答の不均一性の発生機序解明を試みた。統合モデルでは、細胞周期制御機構およびDNA損傷シグナル伝達経路が細胞の核内に表現され、アポトーシス誘導経路は核外に表現されている。核内の分子数は核外に比べ少数であり、そのような場合、核内の反応にはゆらぎが生じる(内因性ノイズ)。そのため、統合モデルでは、核内を確率論的に、核外を決定論的にシミュレーションした。また、放射線によるDNA損傷を想定し、統合モデルのシミュレーション時には、放射線量(Gy)を入力する。0～6Gyの放射線を適用したシミュレーションを実行した結果、細胞ごとのアポトーシス応答の不均一性が再現され、集団レベルでは、放射線による細胞周期進行の停止時間およびアポトーシス誘導率が、線維肉腫細胞の実験データと良好に一致した。統計解析により、アポトーシス応答の不均一性は、内因性ノイズに起因することが示唆され、さらなる解析により、がん細胞の放射線治療の効率上昇に有用な情報が得られることが期待される。