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神経変性疾患における軸索変性機構の解明と治療への応用

神经退行性疾病中轴突变性机制的阐明及其在治疗中的应用

基本信息

批准号：
10J04737
负责人：
栗原大
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J04737/
关键词：
CSPG PTPσ TrkB p75 軸索退縮ガレクチン-1 神経変性軸索変性

项目摘要

コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)は軸索退縮を引き起こすことで知られており、アルツハイマー病などでは発現の亢進や病態への関与が示唆されている。しかし、CSPGによる軸索退縮の詳しい分子メカニズムは明らかになっていない。CSPGの受容体としてプロテインフォスファターゼσ(PTPσ)が同定されており、本研究では、前々年度までにPTPσの下流において神経栄養因子受容体(TrkB)が脱リン酸化され、神経回路が減少することを明らかにした。しかし、この研究のなかでみられた神経回路の減少は予想よりも大きなものであり、前年度はさらに詳細な機構の解明を行った。TrkBのリガンドである脳由来神経栄養因子(BDNF)にはTrkB以外にp75という受容体が存在する。このp75はTrkB存在下では、通常BDNF刺激があっても独自の作用を示さないが、単独ではスパインの刈り込みなど、TrkBとほぼ逆の作用を示すことが知られている。そこで、CSPGによりTrkBが脱リン酸化され、その機能が抑制されることで、p75の作用が顕在化し強い神経回路減少が起こるという仮説を立てた。この仮説を立証するため、p75の機能を阻害した条件でCSPGが神経回路に与える影響を評価したところ、回路形成の減少が弱まり、このことから仮説通りp75の関与が示唆された。また、CSPGとBDNFにより神経細胞を刺激するとp75の下流分子が活性化することが確認できた。以上のように本研究では、CSPGはPTPσを介してTrkBを脱リン酸化し、その機能が阻害されることでp75の機能が顕在化し、神経回路の刈り込みが起こることを明らかにした。

CSPG (CSPG) is the mechanism for axonal retraction, which is known as hyperactivity, morbidity and mortality. CSPG is the most important component of axial retraction. The receptor of CSPG is stable, and the receptor of neurotrophic factor (TrkB) in the downstream of PTP σ is deacidified and the neurocircuit is reduced in the past year. This study is aimed at reducing the number of brain circuits and explaining the detailed mechanism of the previous year. TrkB is derived from a neurotrophic factor (BDNF), but not from a receptor other than TrkB. In the presence of TrkB, BDNF stimulates the action of TrkB alone, but only in the presence of TrkB. CSPG, TrkB, TrkB This statement is supported by the fact that the function of p75 is impaired by the condition that CSPG affects the neural loop and the reduction of loop formation is weak, and the function of p75 is impaired. CSPG and BDNF stimulate neurons and activate downstream molecules of p75. In this study, the CSPG is responsible for the function of PTP and TrkB, and the function of P75 is responsible for the function of P75.