新規ヘルパーT細胞サブセットTh17の分化制御因子の探索と機能解明

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近年、免疫応答において正の応答を担う新たなエフェクターT細胞としてIL-17Aを高産生するTh17が同定され、自己免疫疾患や細菌感染等に重要な役割を担っていることが報告された。Naive T細胞からTh17への分化誘導にはTGF-βおよびIL-6の刺激が必要であり、その刺激によりTh17のマスター遺伝子であるRORγtの発現が誘導されることも明らかとなっている。TGF-βの主要下流転写因子であるSmadを欠損したマウスの解析からTh17の分化誘導にはSmad非依存的な経路が重要な役割を担っていることを我々は報告した。しかしながら、その詳細なメカニズムは未だ明らかとなっていない。まずSmad非依存的に制御される因子を同定するため、我々はT細胞特異的にSmad2およびSmad3を欠損したダブルノックアウトマウスの作製を行った。次に、網羅的に目的因子を探索するため、Smad2/3ダブルノックアウトマウス由来のT細胞を用いてマイクロアレイ解析を行い、転写因子に対象を絞って結果を分析したところ、いくつかの遺伝子がSmad非依存的にTGF-βによって負に制御される事を明らかにした。現在これらがTh17分化制御に関与しているのかを明らかにすべく実験を行っている。一方Th17は消化管に多く存在し、腸炎の発症に深く関与することが知られている。我々は獲得免疫系(特にTreg)を欠損するRag欠損マウスでも自然免疫系の過剰応答が起こらないことに着目し、腸上皮細胞より産生されるPGE2が強力な免疫抑制物質であることをつきとめた。またRag/SOCS1欠損マウスでも腸炎を発症することからSOCS1がPGE2-EP4経路の重要な調節因子であることが示唆された。試験管内の解析の結果、SOCS1欠損樹状細胞はSTAT1が過剰に活性化されておりPGE2によるTLR経路の抑制能が破綻していることがわかった。