上皮細胞のEMTおよび腫瘍幹細胞におけるRECKの役割について

上皮-間葉転換(EMT)はTGFβや低酸素などの細胞外微小環境により誘導され、細胞遊走を促進することから、癌の悪性化に重要な関わりを持つ。一方、RECKは正常間葉系細胞で高く発現し、癌細胞で発現低下しており、RECKの強制発現が癌の浸潤・転移を抑制することが示されている。癌の多くは上皮由来であるが、上皮細胞におけるRECKの機能については研究が進んでいない。そこで、本研究課題では、RECKとEMTの関係について検討を行った。その結果、TGFβ処理によるEMTは、正常上皮細胞株(MCF10A)のRECK発現を上昇させるが、癌腫細胞株(MCF7,MDA-MB-231,A549)のRECKは上昇させないことが見出された。MCF10A細胞におけるRECK発現上昇にはE-cadherin発現低下とβ-catenin活性化が関与し、活性化RasはE-cadherin発現低下によるRECK発現誘導を抑制することが見出された。一方、RECKの強制発現は、これらどの細胞株においてもEMTを誘導することはなかった。次にこれらの細胞の運動に対するRECKの効果を調べたところ、RECKは正常上皮細胞、癌細胞、肉腫細胞のいずれにおいても、細胞遊走の速度を抑え、方向の持続性を高めることが分かった。阻害薬を用いた実験から、これらの効果には、MMPや細胞-ECM間相互作用が関与することも示された。以上の結果から、正常上皮細胞と癌腫細胞の重要な差異として、EMT後のRECK発現の有無があり、RECK発現の起こらない癌腫では、正常細胞に比べ、速度が早く方向の定まらない異常な細胞遊走が起こることが明らかとなった。また、この知見は、癌細胞のRECKを発現上昇させる治療法の有効性を支持している。

上皮-間葉転換(EMT)はTGFβや低酸素などの細胞外微小環境により誘導され、細胞遊走を促進することから、癌の悪性化に重要な関わりを持つ。一方、RECKは正常間葉系細胞で高く発現し、癌細胞で発現低下しており、RECKの強制発現が癌の浸潤・転移を抑制することが示されている。癌の多くは上皮由来であるが、上皮細胞におけるRECKの機能については研究が進んでいない。そこで、本研究課題では、RECKとEMTの関係について検討を行った。その結果、TGFβ処理によるEMTは、正常上皮細胞株(MCF10A)のRECK発現を上昇させるが、癌腫細胞株(MCF7,MDA-MB-231,A549)のRECKは上昇させないことが見出された。MCF10A細胞におけるRECK発現上昇にはE-cadherin発現低下とβ-catenin活性化が関与し、活性化RasはE-cadherin発現低下によるRECK発現誘導を抑制することが見出された。一方、RECKの強制発現は、これらどの細胞株においてもEMTを誘導することはなかった。次にこれらの細胞の運動に対するRECKの効果を調べたところ、RECKは正常上皮細胞、癌細胞、肉腫細胞のいずれにおいても、細胞遊走の速度を抑え、方向の持続性を高めることが分かった。阻害薬を用いた実験から、これらの効果には、MMPや細胞-ECM間相互作用が関与することも示された。以上の結果から、正常上皮細胞と癌腫細胞の重要な差異として、EMT後のRECK発現の有無があり、RECK発現の起こらない癌腫では、正常細胞に比べ、速度が早く方向の定まらない異常な細胞遊走が起こることが明らかとなった。また、この知見は、癌細胞のRECKを発現上昇させる治療法の有効性を支持している。