外因系血液凝固因子TFの膵臓がん進展への関与機構解明とその治療応用

本研究の目的は血液凝固因子Tissue Factor(TF)と膵臓がんの浸潤転移メカニズムを明らかにし、治療応用を目指すことです。前年度までの研究結果で、TFが膵臓がんの浸潤転移に重要な役割を果たすMMP-9の発現を上昇させて、膵臓がんの浸潤転移を促進させることを明らかとしました。その結果をうけて、治療応用に焦点を当てました。まず、TFの機能を抑制する中和抗体を作製しました。作製した複数のTF中和抗体候補のなかから、TFの機能を強く抑制するTF中和抗体(1849c)のスクリーニングに成功しました。まずはこの抗体を用いてin vitroでがんの浸潤が抑制されるかどうかを評価しました。In vitroでがん浸潤能を評価するinvasion assayを行ったところ、1849cを投与したグループで有意に膵臓がんの浸潤が抑えられることがわかりました。続いてマウスを用いた動物実験により、治療効果を検証しました。マウスの膵臓に直接がん細胞を移植して作製する膵臓がん同所移植モデルにおいて、1849cを投与したグループでは、コントロールグループに比べて、肝臓、肺、胃などの臓器への転移浸潤が有意に抑制されました。膵臓がんは門脈を介して肝臓に転移することがよく知られています。そこで、1849cがこの肝転移を抑制できるかどうかを検証する目的で、血行性肝転移を引き起こす門脈肝転移マウスモデルを作製しました。このモデルを用いて治療実験を行ったところ、1849cを投与したグループでは、コントロールグループに比べて、強い血行性肝転移の抑制が観察されました。以上の結果により、膵臓がんに発現しているTFの機能を中和抗体によって抑制することによって、膵臓がんの浸潤や転移を抑制できることがわかりました。膵臓がんは転移を引き起こしやすいがんであるということがよく知られています。本研究において開発した治療方法が膵臓がんの新規治療方法につながる可能性が示唆されました。

本研究の目的は血液凝固因子Tissue Factor(TF)と膵臓がんの浸潤転移メカニズムを明らかにし、治療応用を目指すことです。前年度までの研究結果で、TFが膵臓がんの浸潤転移に重要な役割を果たすMMP-9の発現を上昇させて、膵臓がんの浸潤転移を促進させることを明らかとしました。その結果をうけて、治療応用に焦点を当てました。まず、TFの機能を抑制する中和抗体を作製しました。作製した複数のTF中和抗体候補のなかから、TFの機能を強く抑制するTF中和抗体(1849c)のスクリーニングに成功しました。まずはこの抗体を用いてin vitroでがんの浸潤が抑制されるかどうかを評価しました。In vitroでがん浸潤能を評価するinvasion assayを行ったところ、1849cを投与したグループで有意に膵臓がんの浸潤が抑えられることがわかりました。続いてマウスを用いた動物実験により、治療効果を検証しました。マウスの膵臓に直接がん細胞を移植して作製する膵臓がん同所移植モデルにおいて、1849cを投与したグループでは、コントロールグループに比べて、肝臓、肺、胃などの臓器への転移浸潤が有意に抑制されました。膵臓がんは門脈を介して肝臓に転移することがよく知られています。そこで、1849cがこの肝転移を抑制できるかどうかを検証する目的で、血行性肝転移を引き起こす門脈肝転移マウスモデルを作製しました。このモデルを用いて治療実験を行ったところ、1849cを投与したグループでは、コントロールグループに比べて、強い血行性肝転移の抑制が観察されました。以上の結果により、膵臓がんに発現しているTFの機能を中和抗体によって抑制することによって、膵臓がんの浸潤や転移を抑制できることがわかりました。膵臓がんは転移を引き起こしやすいがんであるということがよく知られています。本研究において開発した治療方法が膵臓がんの新規治療方法につながる可能性が示唆されました。