自然免疫系における核酸認識機構を介した生体防御の解析

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HMGB1は細胞死や免疫応答によって自己細胞から放出され、炎症を誘発し、自己免疫疾患や様々な炎症性疾患に関わる重要なタンパク質であると考えられている。また、申請者の先攻研究によりHMGB1-3は、細胞内において核酸に対する自然免疫応答を制御する中核的な因子であることが報告されている。しかしながら、HMGB1欠損マウスは生後間もなく死にいたるため、生体内でのHMGB1の役割を解明する手段がなかった。そこで、前年度において東京大学大学院吉田進昭教授との共同研究によりHmgb1 floxマウスを作成した。その後、Creリコンビナーゼを有する様々なマウスと交配を行い、Hmgb1コンディショナル欠損マクスの作製および解析を進めてきた。まずエストロゲンCre(CreER^<T2>)マウスとHmgb1 floxマウスを交配して得られたマウスにTamoxifenを投与することで、後天的に様々な臓器や細胞でHMGB1が欠失されることが確認され、このマウスにおいて、外見、体重や各細胞群の細胞数に異常は見られず、致死を示さなかった。また、T細胞(Lck-Cre)特異的にHMGB1を欠失したマウスではT細胞群に異常が確認されない一方で、HMGB1をB細胞(mb.1-Cre)で欠失したマウスは脾臓の大きさが顕著に小さくなり、脾臓におけるB細胞の数が顕著に減少していた。さらに、Lys-Creマウスとの交配によりミエロイド系細胞においてHMGB1を欠失したマウスは、マウス敗血症モデルであるLPS誘導性ショックに対して脆弱性を示し、LPS投与による血中のTNF-αの産生は、コントロール群に比べて亢進していた。加えて、HMGB1を欠失した腹腔マクロファージではLPS刺激により誘導されるTNF-α mRNAは、HMGB1を発現しているマクロファージに比べて増強した。本研究で作製したHMGB1のコンディショナル欠損マウスを用いることで、多機能分子であるHMGB1の生理的な役割について解析することが可能になり、HMGB1の機能について新知見が得られた。今後のさらなる解析により、HMGB1の関与する疾患メカニズムの解析や治療へ発展が期待される。