ヒト遺伝的多型の生体機能解析実験系の構築―メダカをモデルとした新たなアプローチ

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【背景】近年ヒト集団において膨大な量のゲノムワイドな遺伝的多型データが蓄積されているが、それらの対立遺伝子(アレル)がどのような表現型に影響するかの機能解析を行う有効な実験系がない。【目的】メダカ集団をヒト集団のアナロジーとして捉え、ヒトでアレル間での機能差が知られているcytochrome P450(CYP)遺伝子に着目し、メダカを用いたヒト多型のアレル間の機能差を推定する実験系を構築する。【平成23年度の成果】1、平成22年度にサンプリングした南日本グループの野生メダカDNAサンプル(青森94個体、岩手149個体、茨城173個体、千葉124個体、岡山95個体、広島96個体、佐賀96個体、沖縄149個体の計976個体)を用いて、ミトコンドリアDNA・D-loop領域の塩基配列解析を行い、南日本グループの遺伝的多様性が北部九州(佐賀)を起源とする可能性を示した(Katsmura et al. 2012)。2、メダカ地域集団に見られたCYPアレルの酵素活性を、GAL4-UASシステムを用いた培養細胞発現系により測定した。ヒトCYPアレル間で酵素活性差が見られる基質を用いたところ、メダカのCYPアレル間でも有意な酵素活性差が観察された。3、有意な酵素活性差を示したアレルを持つ地域集団の生体を用いて、CYPが代謝する基質を使い薬剤暴露実験を行った。その結果、上記の2によって示された酵素活性が異なるアレルを持つ地域集団間で、薬剤暴露後の行動に違いが見られる可能性が示唆された。